[헬스코리아뉴스 / 이순호] 노바티스의 만성심부전 치료제 ‘엔트레스토’(사쿠비트릴·발사르탄나트륨염2.5수화물)의 제네릭 출시를 준비 중인 종근당이 제제 개선 연구도 진행 중인 것으로 나타났다. 향후 제네릭뿐 아니라 염변경 개량신약 출시 가능성이 점쳐진다.

특허청은 최근 종근당이 지난해 7월 특허 출원한 ‘이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법’ 발명을 공개했다.

이 발명은 ‘엔트레스토’의 주성분 중 하나인 발사르탄의 염을 나트륨염2.5수화물에서 칼슘염4수화물로 변경한 조성물과 그 제조방법에 관한 것이다.

‘엔트레스토’는 다른 약물들과 비교해 안정성이 다소 떨어지는 것으로 알려졌다. 사쿠비트릴과 발사르탄나트륨염2.5수화물이 공결정(cocrystal) 형태로 결합된 약물이기 때문이다.

통상 복합제는 두 개 이상의 성분을 서로 분리된 형태로 정제에 함유하는 방식인데, ‘엔트레스토’는 사쿠비트릴과 발사르탄나트륨염2.5수화물 성분이 공결정 형태로 포함돼 있다. 현재 전체 의약품 시장에서 공결정 의약품은 ‘엔트레스토’가 유일한 것으로 알려졌다.

공결정은 두 개 이상의 다른 분자가 결정 구조를 형성하고 있는 형태를 말한다. 쉽게 말하면 두 개 이상 성분이 각자의 특성을 유지하면서 마치 한 개 성분처럼 연결돼 있는 것이다.

그러나, 두 개 이상 성분을 비공유 결합으로 연결시킨 만큼 에너지 준위가 높아 안정성이 낮아질 수 있는 것이 단점으로 꼽힌다. 실제 업계에 따르면 ‘엔트레스토’는 안정성이 다소 떨어지는 것으로 알려졌다.

국내 최초의 의약품 결정형 연구개발 전문 기업인 유니셀랩이 지난 2020년 8월 등록한 ‘새로운 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공동무정형’ 특허 내용에 따르면, ‘엔트레스토’는 가속·가혹 안정성 비교 평가 결과 시간이 지날수록 순도가 떨어졌다.

시험 결과를 구체적으로 살펴보면, ‘엔트레스토’는 온도 40℃, 상대습도 75% 가속 조건에서 7일 만에 순도가 0.6%p 하락했으며, 온도 60℃, 상대습도 75% 가혹 조건에서는 7일 만에 순도가 1.7%p 넘게 떨어졌다.

종근당이 개발한 사쿠비트릴·발사르탄칼슘염4수화물 공결정 복합체는 ‘엔트레스토’의 이러한 안전성 문제를 해결한 것은 물론, 흡습도를 크게 낮췄다.

종근당의 특허출원 발명 내용에 따르면, 사쿠비트릴·발사르탄칼슘4수화물 공결정 복합체는 장기 안정성 시험(9개월), 가속 안정성 시험(6개월)에서 99.9% 이상의 순도를 꾸준히 유지했다.

흡습도의 경우, ‘엔트레스토’는 약물에 포함된 수분 중량이 온도 25℃, 습도 70% 조건에서 7.98%에서 19.40%로 11.42%p 높아졌으며 온도 25℃, 습도 85% 조건에서는 8.54%에서 20.20%로 11.66% 높아졌다.

이와 달리 종근당이 개발한 사쿠비트릴·발사르탄칼슘4수화물 공결정 복합체는 같은 조건에서 약물에 포함된 수분 중량 변화가 0.5%p에도 미치지 않아 인습성을 크게 개선한 것으로 나타났다.

종근당은 자체 개발 제조방법을 적용해 제조 수율도 95% 수준까지 끌어올렸다.

종근당, ‘엔트레스토’ 후속 약물 2종 개발 중

1개는 제네릭 … 다른 한 개는 제제 개선 약물?

업계는 종근당이 출원한 이번 특허 발명이 현재 개발 중인 만성심부전 치료제 후보물질 ‘CKD-349’에 적용됐을 가능성에 무게를 두고 있다. 회사 측이 지난해 ‘엔트레스토’를 대조약으로 ‘CKD-349’에 대한 임상1상 시험을 별도로 진행했기 때문이다.

‘엔트레스토’ 제네릭은 ‘CKD-202’라는 프로젝트명으로 개발 중이다. 종근당은 지난 2020년부터 지난해까지 총 네 차례에 걸쳐 ‘CKD-202’에 대한 생물학적동등성 시험을 진행했다. 따라서, ‘CKD-349’는 ‘엔트레스토’ 개량신약일 가능성이 크다는 것이 업계의 분석이다.

업계 관계자는 “종근당은 지난해 7월 ‘CKD-349’에 대한 임상1상 시험에 돌입했는데, 같은 달 사쿠비트릴·발사르탄칼슘4수화물 공결정 복합체와 관련한 특허를 출원했다”며 “‘CKD-349’가 ‘엔트레스토’의 제제를 개선한 염변경 개량신약일 가능성이 크다”고 말했다.

‘엔트레스토’는 안지오텐신수용체(ARB) 저해제 발사르탄과 네프릴리신을 억제하는 사쿠비트릴을 최초로 복합한 이중 저해제 ARNI(안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제) 계열 치료제다. 지난 2016년 4월 품목허가를 받아 2017년 10월 급여 출시됐다.

출시 이후 실적은 빠르게 성장하고 있다. 이 제품의 원외처방액(유비스트 기준)은 출시 첫해 3억 원에서 이듬해인 2018년 63억 원, 2019년 150억 원, 2020년 235억원, 2021년 323억 원으로 급성장 중이다.

만성 심부전뿐 아니라 급성 심부전 환자에서도 ‘엔트레스토’의 효과와 안전성이 입증되면서 국내외에서 표준 치료제로 권고된 데 더해 미국심장학회가 지난해 ‘엔트레스토’를 심박출계수 감소 심부전 환자의 초기 치료 옵션으로 권고한 영향이 컸던 것으로 풀이된다.

이 때문에 국내 제약사들은 ‘엔트레스토’ 제네릭 시장에 눈독을 들이고 있다. 현재 한미약품, 종근당, 대웅제약, 보령제약, 에리슨제약, 씨티씨바이오, 유영제약, 하나제약, 한림제약, 안국약품, 제뉴원사이언스, 삼진제약, 제뉴파마 등 10곳이 넘는 제약사가 특허 도전을 이어가며 ‘엔트레스토’ 후속 약물 출시를 준비 중이다.