[헬스코리아뉴스 / 이순호] 안구건조증 환자의 각막 손상 치료에 디쿠아포솔 성분보다 레바미피드 성분 점안제가 더 유리하다는 동물 실험 연구 결과가 나왔다. 현재 국내에서는 삼일제약과 국제약품 등 단 2개 제약사만 레바미피드 성분 점안제를 판매하고 있는데, 이들 제약사가 이번 연구 결과로 반사 이익을 얻을 수 있을지 주목된다.

전남대병원 안과 윤경철 교수가 주도한 연구진은 국제 학술지 ‘안티옥시던트(Antioxidants)’를 통해 안구건조증 환자의 안구 표면 세포 사멸 손상에 대한 레바미피드와 디쿠아포솔의 치료 효과를 비교한 연구 결과를 발표했다.

활성산소(ROS) 생성과 항산화 방어 시스템의 불균형으로 세포 손상을 유발하는 산화 스트레스는 안구건조증에서 안구 표면 손상에 상당한 영향을 미친다. 과도한 활성산소 축적은 세포 항상성을 교란하고 지질 과산화를 유발하며 염증성 경로를 활성화한다. 그 결과 각막 상피 세포자멸사를 가속해 최종적으로 안구표면 손상을 악화한다.

디쿠아포솔은 결막 상피와 술잔세포에서 수액과 점액 분비를 촉진해 눈물막 안정성과 안구 표면 습윤을 개선하는 약물이다. 술잔세포 밀도를 증가시키고 눈물막 파괴 시간(TBUT)을 연장하는 것으로 알려졌다.

최근 안구건조증의 유망한 치료제로 떠오른 레바미피드는 디쿠아포솔과 마찬가지로 점액 분비 촉진제다. 눈물막 안정성을 높이는 것 외에도 항산화 특성을 나타내고 당단백질 점액 생성을 촉진하며 상피 무결성을 유지하여 눈물막을 강화하는 특징이 있다.

앞서 디쿠아포솔과 레바미피드의 눈물막 안정화 및 염증 억제 효과를 비교한 연구가 진행된 바 있지만, 두 치료제가 산화 스트레스와 세포자멸사에 미치는 영향을 평가한 연구는 불충분한 상태다.

이에 윤경철 교수가 주도한 연구진은 인간 각막 상피세포에서 고삼투압 스트레스로 유도된 세포자멸사에 대한 레바미피드와 디쿠아포솔의 보호 효과를 조사하고, 안구건조증 생쥐 모델에서 염증, 산화 손상, 상피 세포자멸사 및 임상 결과를 분석해 치료 효능을 평가했다.

공개된 논문에 따르면, 고삼투압 스트레스 조건에서 세포 생존율과 세포 사멸 평가한 생체 외(in vitro) 실험에서 디쿠아포솔 투여군은 생리식염수에 쓰이는 염화나트륨 용액 투여군과 비교해 세포 모양과 밀도가 약간 개선된 수준에 머물렀으며, 회복 정도는 제한적이었다. 그러나, 레바미피드 투여군은 정상 대조군과 매우 유사한 세포 형태의 현저한 회복을 보였다.

세포 생존율은 정상 대조군 100±6.93%, NaCl 투여군 57.04±4.31%, 디쿠아포솔 투여군 57.08±5.95%, 레바미피드 투여군 69.19±6.34%로, 레바미피드 투여군이 NaCl 투여군과 디쿠아포솔 투여군보다 통계적으로 유의미하게 높았다. 디쿠아포솔 투여군과 NaCl 투여군 간에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

생쥐를 이용한 생체 내(in vivo) 실험에서는 레바미피드 투여군의 각막 조직 활성산소 수치가 디쿠아포솔 투여군보다 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01). 다만, 결막 조직 활성산소 수치는 두 약물 간 유의미한 차이가 없었다.

연구진은 생쥐의 각막 조직에서 지질 과산화 마커인 MDA와 4-HNE의 발현을 측정해 산화 스트레스도 평가했다. 그 결과, 디쿠아포솔 투여군과 레바미피드 투여군 모두 MDA와 4-HNE 수치를 감소시켰으나, 그 정도는 레바미피드 투여군(MDA : 15.49±2.04 MFI, 4-HNE : 17.25 ± 2.05 MFI)이 디쿠아포솔 투여군(MDA : 25.43±3.43 MFI, 4-HNE : 27.19 ± 4.19 MFI)보다 유의미하게 더 컸다(MDA p=0.03, 4-HNE p=0.003).

레바미피드 투여군은 사멸한 각막 상피세포의 수도 유의하게 적었다(p=0.007). 시험에 사용된 생쥐들의 각막 상피 400μm당 평균 세포 사멸 수는 정상 대조군 0.67±0.52 안구건조증 유도군(약물 미투여) 11.17±1.94 디쿠아포솔 투여군 4.17±0.75 레바미피드 투여군 1.83±0.41로, 레바미피드 투여군은 세포 사멸 수가 정상 대조군보다 조금 더 많은 수준이었다.

이밖에 안구표면의 마찰을 줄이는 당단백질 분포와 결막 술잔세포의 밀도 역시 레바미피드 투여군이 디쿠아포솔 투여군보다 유의미하게 컸다.

연구진은 “이번 연구를 통해 쥐 안구건조증 모델과 고삼투압 스트레스로 유발된 고형 각막 상피세포에서 레바미피드가 디쿠아포솔보다 더 우수한 산화 스트레스 및 세포자멸사에 대한 보호 효과를 나타낸다는 것을 입증했다”며 “이러한 결과는 산화 스트레스 및 염증 유발 상피 손상과 관련한 안구건조증 환자를 위한 포괄적인 치료 옵션으로서 레바미피드의 잠재력을 강조한다”고 설명했다.

삼일제약·국제약품, 국내 최초 레바미피드 점안제 선보여

개발은 양사 공동 진행 … 제품 생산은 삼일제약이 담당

디쿠아포솔 성분 오리지널 제품은 산텐제약의 ‘디쿠아스’다. 이 제품이 지난 2011년 품목허가를 획득하면서 국내 디쿠아포솔 점안제 시장이 열렸다. 이후 지금까지 다수 제네릭이 출시돼 10년 넘게 경쟁을 펼치고 있다. 이와 달리 레바미피드 성분 점안제가 국내에 등장한 것은 불과 2년 전으로, 현재 단 2개 제품만 판매되고 있다. 해당 제품은 삼일제약의 ‘레바케이점안액’과 국제약품의 ‘레바아이점안액2%’다.

레바케이점안액과 레바아이점안액2%는 일본 오츠카제약의 ‘무코스타점안액’에 이어 세계에서 두 번째로 상용화에 성공한 레바미피트 점안제다. 삼일제약과 국제약품은 레바미피드 점안제 공동개발을 진행했으며, 품목허가 획득 후 동시에 제품을 출시했다. 제품 생산은 삼일제약이 맡고 있다. 국제약품은 삼일제약에 생산을 위탁하는 방식으로 위임형 제네릭을 허가받아 판매 중이다. 참고로 무코스타점안액은 아직 국내에 진입하지 않은 상태다.

삼일제약과 국제약품이 공동개발한 레바미피드 점안제는 무코스타점안액과 달리 난용성인 주성분의 특성을 기술적으로 극복한 무색투명한 점안제로, 현탁액 특유의 자극감을 개선한 것이 특징이다.

그동안 국내에는 주로 히알루론산이나 디쿠아포솔 성분의 점안제가 안구건조증에 사용돼 왔는데 레바케이점안액과 레바아이점안액2% 출시로 치료 옵션이 늘어나게 됐다. 이들 제제는 1일 4회 투여하는 약물로, 임상시험을 통해 1일 5~6회 점안하는 기존 히알루론산 또는 디쿠아포솔 성분의 점안제와 비슷한 수준의 안구건조증 개선 효과를 입증한 바 있다.

업계 관계자는 “레바케이점안액과 레바아이점안액2%는 출시 2년 차인 지난해 약 90억 원의 원외처방 실적을 기록했다”며 “두 제품이 가파른 성장을 기록 중인 가운데, 이번 연구 결과에 힘입어 성장 속도가 더욱 빨라질 수 있을지 주목된다”고 말했다.