[헬스코리아뉴스 / 이순호] 일동제약이 최근 글로벌 시장에서 주목받고 있는 ATP 구연산 분해효소(ATP-citrate lyase, ACLY) 저해 계열의 경구용 비스타틴 이상지질혈증 치료제 개발에 관심을 보이는 것으로 나타났다. 현재 상용화에 성공한 ACLY 억제제는 ‘넥스레톨(벰페도익산)’이 유일하다. 그만큼 시장 잠재력이 크다는 의미로, 일동제약이 그동안 진행한 ACLY 억제제 관련 연구를 향후 상업화 임상시험 등으로 확대할지 관심이 쏠린다.

일동제약과 일동제약의 신약개발 전문 자회사인 유노비아는 ACLY 억제제로 잘 알려진 ‘BMS-303141’의 화학 구조를 변경해 BMS-303141 유사체 4종을 설계 및 합성하고 이들 화합물의 콜레스테롤 저하 효과를 평가한 전임상 연구 결과를 최근 세계적 약리학 저널인 ‘Current Pharmaceutical Design’을 통해 발표했다. 발표된 논문의 제목은 ‘Cholesterol-Lowering Effects of BMS-303141 Analogues via Inhibition of Adenosine Triphosphate-Citrate Lyase’이다.

ACLY(ATP citrate lyase)는 콜레스테롤 합성 과정에서 중요한 역할을 하는 효소입니다. ACLY 억제제는 이 효소의 작용을 막아 콜레스테롤 생성을 줄인다.

BMS-303141은 BMS가 2007년 처음 공개한 ‘2-하이드록시-N-아릴벤젠설폰아미드’ 계열의 ACLY 억제제다. 당시 개발 초기이던 넥스레톨의 단점으로 꼽히는 낮은 세포막 투과력과 복잡한 대사 경로를 개선한 것이 특징으로, 친유성을 높여 세포막 투과력을 끌어올리고, 프리드럭(pre-drug) 형태로 간 대사를 거쳐야 활성을 나타내는 넥스레톨과 달리 별도의 대사 경로를 거치지 않아도 ACLY 자체를 직접 저해한다.

회사가 진행한 생체 외(in vitro) 시험에서 강력한 ACLY 억제 활성(IC50=0.13μM)을 나타냈으며, 고지방 식이를 섭취한 생쥐에 장기 투여한 결과 혈장 콜레스테롤, 중성지방, 포도당 수치가 감소했다.

다만, BMS는 이 연구 이후 BMS-303141의 상업화 개발을 진행하지는 않았다. 그 결과 이 약물은 현재 연구용 시약 용도로만 사용되고 있다.

일동제약은 BMS-303141의 효능을 더욱 높이는 것은 물론, 회사가 보유한 특허를 회피하기 위해 BMS-303141의 화학 구조를 변경, ID0018, ID0023, ID0085, ID0106 등 4개 화합물을 설계 및 합성하고 연구를 진행했다.

논문에 따르면, 이들 4개 화합물을 모두 생체 내 실험에서 BMS-303141보다 우수한 ACLY 억제 활성을 나타냈는데, 그중 ID0085는 BMS-303141 대비 11배 높은 효능을 보였으며, 최고 농도에서는 거의 완전한 ACLY 억제를 달성했다.

일동제약이 발굴한 이들 4개 화합물은 동물 실험에서 BMS-303141과 비교해 유의미하게 우수한 약동학적 프로파일도 나타냈다. 반감기는 최대 2배 이상 늘었고, 체내 약물 노출(AUC)도 더욱 높아졌다.

ID0018, ID0023, ID0085, ID0106 등 4개 화합물은 고콜레스테롤혈증 마우스 모델을 이용한 실험에서 혈중 TC(32.0-57.3%)와 LDL-C(67.5-80.2%) 수치도 크게 낮췄다. 특히 ID0085는 TC 및 LDL-C 수치 감소 효과가 넥스레톨과 비슷한 수준이었으며, HDL-C 수치도 유의미하게 증가시켰다. 콜레스테롤 생합성과 저장이 일어나는 주요 기관인 간에서의 콜레스테롤 함량 감소 효과도 가장 컸다.

이러한 연구 결과와 관련해 연구진은 “이번 연구를 통해 ID0085가 유의미한 콜레스테롤 저하 효과를 가진 고콜레스테롤혈증 치료제로 유망하다고 제안한다”며 “ID0085의 장기적인 콜레스테롤 저하 효능을 평가하기 위해서는 결합 방식을 명확히 하고 비설치류 및 인간을 포함한 다양한 동물종에서 추가 연구가 필요할 수 있다”고 설명했다.