[헬스코리아뉴스 / 이충만] 가능성은 무궁무진했지만, 여전히 베일에 가려졌던 히스톤 단백질. 최근 병리기전이 최초로 규명되면서 혁신신약 개발에 청신호가 켜졌다.

국제 학술지 사이언스(Science)는 지난 19일(현지 시간), 이런 내용을 담은 스위스 취리히 연방공대(ETH)의 연구 논문을 게재했다.

ETH는 히스톤 단백질이 세포 내에서 유전자 발현을 어떻게 조절하는지 그 핵심 원리를 규명하기 위해 연구를 시작했다.

히스톤 단백질은 세포의 핵 안에서 DNA를 감싸는 단백질로, DNA를 감싸 말아서 정리하는 역할을 한다.

히스톤에 감긴 DNA는 염색질이라는 구조를 형성하는데, 이 구조는 세포의 유전자 발현과 DNA 복제 같은 활동을 조절한다.

이때 히스톤 단백질의 꼬리에 붙는 아세틸기, 메틸기 같은 화학적 수정(受精)은 얼마나 DNA 구조를 조이거나 풀지 결정하는 요소다. 가령, 아세틸화는 DNA를 느슨하게 만들어 유전자 발현을 촉진하고, 메틸화는 유전자 발현을 억제한다.

히스톤 단백질이 암, 중추신경계질환, 염색체 이상 유전질환과 밀접하게 관련된 이유다. 하지만 그동안 업계에서는 히스톤 단백질을 직접 겨냥한 신약 개발에 쉽게 나서지 못했다.

물론 시도조차 하지 않았던 것은 아니다. 예컨대 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)를 조절하는 약물을 통해 히스톤 단백질에 작용하는 신약 개발이 시도된 바 있다.

그러나 비임상 실험 단계에서도 HAT 조절제는 비특이적으로 여러 단백질에 영향을 미쳐 안전성 우려가 컸다. 결국 히스톤 단백질 조절 요법은 이론적 유망성만 높은 약물로 머물러 있었다.

ETH 연구팀은 이러한 의문에 답하기 위해 연구를 시작했다. 즉, 히스톤 단백질에 아세틸기나 메틸기 같은 화학적 수정이 어떻게 이루어지는지를 규명하여 신약 개발의 토대를 마련하는 것이 목표였다.

연구팀은 먼저 히스톤 단백질 구조를 직접 들여다보는 방법을 사용했다. 리보솜과 히스톤, 히스톤을 수정하는 효소들이 실제로 어떻게 붙어 있는지 최첨단 고해상도 기술로 관찰한 것이다.

그 결과, 히스톤 단백질의 수정은 NAC라는 작은 단백질 복합체가 아세틸기 및 메틸기를 히스톤 단백질 꼬리의 정확한 위치에 안내하고 결합하는 순서를 조절하는 것으로 확인됐다.

이후 연구팀은 NAC가 없을 경우 히스톤 단백질의 수정이 일어나는지 확인하기 위한 시험관 실험을 진행했다. 해당 실험에서도 NAC는 히스톤 단백질 수정에 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났다.

연구팀은 이번 결과가 히스톤 단백질 조절을 통해 질병을 근본적으로 표적할 수 있는 혁신 신약 개발의 발판이 될 것으로 평가했다.

이는 결코 과언이 아니다. 지금까지의 연구 개발은 히스톤 단백질 자체를 직접 조절하기보다는, 히스톤 변형 이후 일어나는 후속 과정에 주목해왔다.

즉, 히스톤 단백질의 변형은 주어진 조건으로 간주하고, 그로 인해 나타나는 현상을 간접적으로 조절하는 접근이 주를 이루었다. 그러나 이 방식은 정밀도가 떨어지고 부작용이 크며, 일부 질환에서만 제한적인 효능을 보이는 한계가 있었다.

이런 배경 속에 히스톤 단백질을 직접 표적한다는 것은 질병의 원천적인 기전을 정확히 겨냥한 혁신신약 개발 가능성을 열어준 치료 패러다임의 전환점으로 볼 수 있다.