국내 연구진이 인공지능(AI)을 활용해 유전자 검사에서 판독이 까다로웠던 ‘종결 코돈 변이’의 병원성을 정밀하게 예측하는 데 성공했다. 그간 질병과의 연관성을 규명하지 못해 ‘의미 불분명 변이’로 남겨졌던 영역을 AI로 정교하게 해석해낸 것이다.

연세대 강남세브란스병원(병원장 구성욱) 진단검사의학과 윤지훈·이경아 교수는 종결 코돈 변이의 병원성을 높은 정확도로 예측하는 AI 기반 유전자 변이 판독모델 TAILVAR를 개발하여 공개했다. 이 연구는 생명과학 분야 국제 학술지 ‘Nucleic Acids Research’(IF 13.1)에 게재됐다.

종결 코돈(Stop codon)은 세 가지 염기의 조합(TGA, TAG, TAA)으로, 우리 몸속 세포의 단백질 합성을 멈추게 하는 일종의 ‘정지 신호’다. 정상적인 경우 이 신호에 맞춰 단백질이 일정한 길이로 만들어지지만, 유전자 서열에 변이가 생겨 이 신호가 사라지면 단백질 말단(C-terminal)이 비정상적으로 길어진다.

이렇게 변형된 단백질은 길어진 서열로 인해 세포 내에서 엉겨 붙어 독성을 유발하거나, 세포 보호를 위한 비정상 단백질 분해 시스템에 의해 제거됨으로써 본래의 기능을 잃게 된다. 이는 결과적으로 도파민 반응 이상운동증, 뮤코다당증과 같은 희귀 질환은 물론, 유방암과 대장암 등 다양한 유전성 암을 유발하는 원인이 된다.

문제는 이러한 변이 중 실제 병을 일으키는 병원성 변이를 정확히 판독하기가 매우 어려웠다는 점이다. 이 때문에 많은 변이가 ‘의미 불분명 변이’(VUS, Variant of Uncertain Significance)로 분류되어 환자 진단 및 치료에 활용되지 못했다.

연구팀은 단백질 말단부의 길이, 아미노산 구성, 소수성, 응집성 등 질병 발생과 밀접한 37가지 정밀 지표를 머신러닝에 학습시켜 ‘테일바(TAILVAR)’ 모델을 구축했다. 성능 검증 결과 ‘테일바’는 예측 정확도(AUROC) 0.956을 기록하며 현존하는 예측 도구 중 최고 수준의 성능을 입증했다.

특히 판독 불가능 상태였던 ‘의미 불분명 변이’에 적용한 결과, 약 42%의 변이를 병원성 등으로 명확히 재분류하는 성과를 거뒀다. 이는 AI 모델이 암 억제 유전자의 기능적 소실을 실제 실험 데이터와 일치하게 예측해낼 수 있음을 시사한다.

윤지훈 교수는 “이번 연구는 그동안 평가하기 어려웠던 종결 코돈 변이를 체계적으로 분석할 수 있는 새로운 기준을 제시한 것에 의의가 있다”며 “질병 원인 유전자 발굴을 가속화해 정밀 의료와 개인 맞춤형 치료 전략 수립에 기여할 것으로 기대한다”고 밝혔다.

연구팀은 해당 데이터베이스를 오픈 소스 플랫폼을 통해 공개하여 모든 연구자가 유전자 변이 해석 및 임상 판독에 활용할 수 있도록 했다.