[헬스코리아뉴스 / 이충만] 연이은 개발 실패로 역사 속으로 사라졌던 PLK1 억제제가 ‘정밀 타격’이라는 기능 개선을 통해 화려하게 부활했다. 특히 글로벌 기업들이 주도하고 있는 PLK1 억제제를 국내 기업인 신라젠이 개발하고 있어 업계의 이목이 쏠리고 있다.

‘PLK1(Polo-like Kinase 1, 폴로 유사 단백질 인산화효소 1)’은 특정 단백질의 신호전달 과정 중 세포 분열의 각 단계를 순차적으로 활성화하는 효소다. 암세포는 이러한 ‘PLK1’의 기전을 통해 과도하게 증식 및 분열한다.

‘PLK1 억제제(PLK1 inhibitor)’는 ‘PLK1’을 억제하여 암세포가 증식하지 못하도록 막는 약물이다. 1980년대 후반 ‘PLK1’ 단백질이 발견된 이후, 기능 분석을 거쳐 2000년대 초반부터 ‘PLK1 억제제’ 개발이 본격화되었다.

당시 선두 주자는 독일 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 ‘BI 2536’이었다. 베링거는 2004년 건강한 성인 대상 ‘BI 2536’의 1상 임상시험에 착수한 뒤, 2007년에는 고형암과 혈액암 등 다양한 암종에서 유효성 평가를 위한 임상 2상을 개시했다.

하지만 2상을 진행하면서 환자들에게서 중증 호중구 감소증 등 독성 반응이 잇따라 보고되자, 이 회사는 결국 2008년 ‘BI 2536’의 개발을 공식 중단했다.

확인된 독성 반응의 원인은 약물의 ‘비선택적 표적’이었다. 기술적 한계로 인해 타깃인 ‘PLK1’뿐만 아니라, 구조가 유사한 하위 유형인 ‘PLK2’와 ‘PLK3’까지 무차별적으로 억제했던 것이다. 암세포 증식에는 관여하지 않고 건강한 신체 활동 유지에 필수적인 효소(‘PLK2’와 ‘PLK3’)까지 억제하다보니 ‘BI 2536’ 투약 시 예상치 못한 독성 반응이 나타난 것이다.

이후 사장되는 듯했던 이 기전은 최근 정밀 표적 기술의 발전에 힘입어 다시금 유망한 항암 타깃으로 부상했다. ‘PLK1’만을 핀셋처럼 골라낼 수 있게 되면서 독성 문제는 해결하고 항암 효과는 극대화할 수 있게 된 것이다.

부활의 선봉장은 미국 카디프 온콜로지(Cardiff Oncology)의 ‘온반서팁(Onvansertib)’이다. ‘온반서팁’은 ‘PLK1’ 단백질의 특정 아미노산 서열과 구조에만 최적화되도록 설계되어 기존 약물보다 훨씬 강력하고 정밀하게 작용한다. 현재 치료 옵션이 극히 제한적인 RAS 변이 전이성 대장암(mCRC) 분야에서 큰 기대를 모으며 임상 2상을 진행 중이다. 회사측은 이 약물의 연간 최대 매출이 30억 달러(한화 약 4조 3400억 원)에 달할 것으로 기대하고 있다.

후발 주자인 스위스 바실리아(Basilea Pharmaceutica)의 ‘BAL0891’ 또한 주목받고 있다. 이 약물은 PLK1뿐만 아니라, 다른 암세포 분열 촉진 인자인 TTK(Threonine Tyrosine Kinase)까지 동시에 차단하는 이중 저해기전을 갖췄다.

특히 국내 기업인 신라젠이 지난 2022년 9월 바실리아로부터 이 물질의 글로벌 독점 권리를 확보해 현재 개발을 전담하고 있다는 점이 눈길을 끈다. 신라젠은 현재 미국과 한국에서 급성 골수성 백혈병(AML) 환자 대상 글로벌 임상 1상을 활발히 진행 중이며, 해당 시험은 올해 12월 종료를 앞두고 있어 그 결과에 업계의 이목이 쏠리고 있다.