[헬스코리아뉴스 / 서정필] 약물 치료가 불가능한 영역(Undruggable)으로 40년 가까이 분류됐던 ‘KRAS G12D’ 변이 표적 항암제 개발이 승인 속도 경쟁 단계에 진입하고 있다. 오는 17일부터 22일까지 미국 샌디에이고에서 개최되는 미국암연구학회(AACR, American Association for Cancer Research) 2026 연례학술대회에서는 주요 후보물질의 임상 및 전임상 데이터가 잇따라 공개될 예정이다. 업계는 이번 학회가 ‘G12D’ 변이를 표적으로 개발되어 온 각 파이프라인의 승인 가능성과 시장 진입 속도를 가늠하는 첫 분기점이 될 것으로 보고 있다.

◇ 40년 ‘난공불락’ 변이 ... 췌장암·대장암의 주범

‘KRAS G12D’는 지난 1982년 발견 직후부터 췌장암, 대장암의 주범으로 지목되었지만, 단백질 구조가 너무 매끄러워 약물이 달라붙을 자리가 없다는 절망적인 결론에 부딪혔다. 이후 40년 가까이 ‘약물 치료 불가’ 영역으로 분류돼 오다가 2020년대 들어 표적치료제 개발이 시작됐다.

해당 변이는 췌장암 환자의 약 40%, 대장암 환자의 약 12~15%, 비소세포폐암 환자의 약 4~5%에서 발견되며 암을 직접 유발하는 드라이버 돌연변이(Driver Mutation)에 해당한다. 동일 패턴인 G12C 변이는 현재 FDA 승인을 받은 치료제 ‘루마크라스’(Lumakras, 성분명 : 소토라십·Sotorasib)가 있는 반면, G12D는 결합 포켓이 불분명한 구조적 한계로 개발이 장기간 지연돼 마땅한 치료제가 없는 실정이다.

◇ 레볼루션 메디슨, ‘졸돈라시브’ 앞세워 선두권 도약

올해 AACR이 어느 때보다 학계의 주목을 받는 이유도 여기에 있다. 유한양행의 비소세포폐암(NSCLC) 신약 ‘렉라자’(Leclaza, 성분명 : 레이저티닙·Lazertinib)도 AACR에서의 데이터 발표를 통해 글로벌 파트너십과 FDA 승인이라는 쾌거를 거머쥐었다.

현재 가장 주목받는 약물은 레볼루션 메디슨(Revolution Medicines)의 G12D 선택적 저해제 ‘졸돈라시브’(Zoldonrasib)다. 이 약물은 비소세포폐암 1상 업데이트 데이터가 학회 최고 권위 무대인 플레너리(Plenary) 세션에 배정됐다. 졸돈라시브는 올해 1월 FDA로부터 KRAS G12D 변이 비소세포폐암을 대상으로 혁신치료제 지정(BTD)을 받은 상태다.

2025년 AACR에서 공개된 1상 데이터에서는 1200mg 단독 투여군 기준 반응률(ORR) 61%, 질병조절률(DCR) 89%를 기록한 바 있어, 이번 업데이트 발표 결과에 따라 조기 승인 논의가 본격화될 가능성도 있다.

이 회사는 범용 RAS(ON) 억제제(RAS, HRAS, NRAS 등 다양한 RAS 변이 전체에 공통으로 존재하는 결합 부위를 공략하는 약물) ‘다라크소나라시브(Daraxonrasib)’에 대한 1차 전이성 췌장 선암(PDAC) 환자 대상 단독요법 및 화학요법 병용 데이터 2건도 이번 학회에서 발표한다. 레볼루션 메디슨은 ‘졸돈라시브’ 기반 3상 임상을 올해 췌장암·비소세포폐암 양 적응증에서 개시할 예정으로, 올해 AACR은 3상 설계의 근거를 공개하는 자리가 될 전망이다.

◇ 기전 차별화 및 단백질 분해 방식도 눈길

베라스템 온콜로지(Verastem Oncology)의 ‘VS-7375’는 기전적 차별화를 앞세운다. 대부분의 G12D 저해제가 KRAS 단백질의 활성(ON) 상태만을 표적하는 것과 달리, VS-7375는 활성·비활성(ON/OFF) 두 상태를 동시에 결합하는 방식이다. 전임상 모델에서 졸돈라시브 등 경쟁 약물이 약 20일 이후 항종양 활성을 잃은 반면,‘ VS-7375’는 종양 억제를 지속했다는 데이터가 선행 학회에서 제시된 바 있다. ‘’VS-7375는 2025년 6월 미국에서 1/2상 임상에 돌입한 상태로, 이번 AACR에서는 전임상 포스터를 발표한다.

단백질 분해 방식도 주목받고 있다. 아스텔라스의 세티데그라십(Setidegrasib)은 KRAS G12D 단백질 자체를 제거하는 분해제(Degrader) 후보물질로, 임상 1상 결과가 올해 3월 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 게재됐다. 이전 치료에 실패한 환자군에서 폐암 반응률 36%, 췌장암 24%를 기록, 기존 표준 화학요법보다 나은 결과를 입증했다. 1차 췌장암 환자에서 항암화학요법(mFOLFIRINOX) 병용 시 반응률 58%를 기록한 초기 데이터도 올해 초 ‘미국임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO-GI)’에서 공개된 바 있어, 3상 설계 논의가 급물살을 타고 있다.

◇ 국내 기업 SK바이오팜도 개발 행렬 동참

국내 기업 중에는 SK바이오팜이 지난해 AACR에서 경구용 KRAS G12D 저해제의 전임상 데이터를 공개했으며, 현재 선도물질 최적화(Lead Optimization) 단계를 밟고 있다.

부산대학교병원 호흡기알레르기내과 엄중섭 교수는 9일 본지와의 통화에서 “G12D 변이는 췌장암이나 대장암 등 치료 선택지가 제한됐던 환자들에게 매우 중요한 타깃”이라며 “임상에서 의미 있는 결과가 도출된다면 암종별 임상 검증을 거쳐 환자들에게 새로운 희망이 될 수 있을 것”이라고 평가했다.