신약 개발의 패러다임이 ‘억제’에서 ‘제거’로 이동하고 있다. 질병 단백질을 일시적으로 차단하던 시대를 지나, 이를 선택적으로 분해하는 표적 단백질 분해(TPD, Targeted Protein Degradation) 기술이 차세대 치료 전략으로 부상했다. 글로벌 빅파마들은 이미 플랫폼 선점 경쟁에 돌입했으며, 기술 주도권을 둘러싼 경쟁은 한층 치열해지고 있다. 헬스코리아뉴스는 3부작 기획을 통해 TPD의 과학적 원리와 산업적 의미, 그리고 K-바이오의 대응 전략을 심층 분석했다. <편집자 주>

[상] 미지의 단백질 80% 공략 … ‘질병 청소부’의 등장 [중] 더 작게, 더 넓게 … 분자 접착제부터 라이탁까지 [하] ‘신규 리가아제+AI’ 탑재한 K-바이오, 글로벌 주도권 정조준

[헬스코리아뉴스 / 이창용] 지난 수십 년간 제약 산업을 이끌어온 소분자 화합물과 항체 치료제는 질병 유발 단백질의 활성 부위에 결합해 그 기능을 막는 ‘인히비터(Inhibitor)’ 방식이 주를 이뤘다. 하지만 이 방식은 단백질 표면에 약물이 달라붙을 수 있는 깊은 주머니 형태의 ‘결합 포켓’이 있어야만 작동한다는 결정적 한계가 있다.

인체 내 질병 관련 단백질 중 이 같은 결합 부위가 존재하는 것은 약 20%에 불과하며, 나머지 80%는 기존 기술로는 공략이 불가능한 ‘언드러거블(Undruggable, 약물 조절 불가)’ 영역으로 남아 있었다. TPD는 바로 이 80%의 미개척 영역을 정복할 대안으로 주목받고 있다.

◇단백질 기능을 아예 없애는 ‘삭제’의 미학

기존 소분자 화합물 치료제는 문제 단백질의 특정 부위에 결합해 기능을 억제하는 기전이다. 이 방식은 치료제 농도가 일정 수준 이하로 떨어지면 문제 단백질이 다시 활동할 수 있다는 약점이 있다. TPD 기술은 이와 다르다. 문제 단백질을 세포 내 쓰레기 처리장인 ‘프로테아좀(Proteasome)’으로 유도해 아예 삭제해 버린다.

이 과정은 우리 몸의 자연스러운 정화 시스템인 ‘유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)’을 통해 이뤄진다. 인체는 변이되거나 수명이 다한 단백질에 ‘유비퀴틴(Ubiquitin)’이라는 이름표를 붙여 분해 대상으로 표시하는데, TPD 치료제 역시 이와 똑같이 ‘분해 이름표’를 붙여주는 역할을 한다.

◇유비퀴틴 시스템 활용한 세포 내 청소 기전

TPD 기술의 대표 주자인 ‘프로탁(PROTAC, Proteolysis-Targeting Chimera)’ 양팔 구조를 가진 분자다. 한쪽 끝은 표적 단백질에, 다른 쪽 끝은 유비퀴틴을 붙이는 효소인 ‘E3 리가아제(E3 ligase)’에 결합한다. 프로탁이 두 요소를 한데 묶으면, E3 리가아제는 표적 단백질에 유비퀴틴이라는 분해 신호를 보낸다. 마치 경찰이 과속 차량을 붙잡아 벌점을 주는 것과 비슷하다.

이 벌점이 일정 수준 이상 쌓인 표적 단백질은 프로테아좀으로 이동해 분해된다. 특히 표적 단백질이 사라지면 프로탁 분자는 목표에서 떨어져 나와 또 다른 표적 단백질을 찾아가 붙는다. 한 번 쓰고 없어지는 것이 아닌 되풀이하여 쓸 수 있는 '촉매' 역할 덕분에 적은 용량으로도 오래 가는 효과를 기대할 수 있다.

◇TPD가 임상에서 기대할 수 있는 분야

TPD 기술이 가장 주목받는 분야는 종양학이다. 그동안 암 성장을 돕는 핵심 요인이면서도 약물이 결합할 부위가 없어 공략하지 못했던 ‘전사 인자(Transcription factors)’나 ‘스캐폴드 단백질(Scaffold proteins)’ 등을 제거할 수 있기 때문이다. 특히 기존 억제제에 내성이 생긴 환자들에게도 이롭다. 억제제는 표적 단백질 표면이 조금만 바뀌어도 효과가 떨어지지만, TPD는 아예 단백질을 삭제하는 기전이라 작동 방식이 전혀 다르기 때문이다.

TPD의 가능성은 암에만 국한되지 않고 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 등 다양한 난치병에서 새로운 접근법이 될 수 있다. 질병 단백질을 인식하는 부분만 교체하는 부품 교체 방식으로 여러 질환에 대응할 수 있다는 점은 신약 개발 효율성을 비약적으로 높이며 정밀 의료 시대로의 진입을 알리는 신호탄이 될 전망이다.