신약 개발의 패러다임이 ‘억제’에서 ‘제거’로 이동하고 있다. 질병 단백질을 일시적으로 차단하던 시대를 넘어, 이를 선택적으로 분해하는 표적 단백질 분해(TPD) 기술이 차세대 치료 전략으로 부상했다. 글로벌 빅파마들은 이미 플랫폼 선점 경쟁에 돌입했으며, 기술 주도권을 둘러싼 경쟁은 한층 치열해지고 있다. 본지는 3부작 기획을 통해 TPD의 과학적 원리와 산업적 의미, 그리고 K-바이오의 대응 전략을 심층 분석했다. <편집자 주>

[상] 미지의 단백질 80% 공략 … ‘질병 청소부’의 등장 [중] 더 작게, 더 넓게 … 분자 접착제부터 라이탁까지 [하] ‘신규 리가아제+AI’ 탑재한 K-바이오, 글로벌 주도권 정조준

[헬스코리아뉴스 / 이창용] 표적 단백질 분해(TPD) 기술은 프로탁(PROTAC)의 성공에 안주하지 않고 끊임없이 진화하고 있다. 초기에는 두 단백질(표적 단백질과 E3 리가아제)을 연결하는 복잡한 분자 구조가 연구의 중심이었다면, 최근에는 분자량을 획기적으로 줄여 효율을 높이고 작동 방식을 다양화하는 방향으로 고도화되는 추세다. 이제 TPD는 세포 내부를 넘어 세포 외부 단백질까지 분해 대상으로 삼으며 기존의 기술적 한계를 허물고 있다. 이 과정에서 초기 TPD의 상용화를 가로막던 임상적 과제들이 어떻게 해결되고 있는지도 구체화되고 있다.

◇경구제 개발에 유리한 ‘분자 접착제’

프로탁이 제거 대상인 표적 단백질과 분해 신호를 붙이는 'E3 리가아제'라는 두 단백질을 긴 다리로 잇는 구조라면, ‘분자 접착제(Molecular Glue)’는 이보다 훨씬 작고 간결한 구조를 자랑한다. 이 물질은 말 그대로 두 단백질 표면의 미세한 틈에 끼어들어가 서로를 강력하게 밀착시키는 접착제 역할을 수행한다. 단백질 간의 결합을 유도하여 결과적으로 분해 효율을 극대화하는 방식이다.

분자 접착제 기술의 가장 큰 강점은 '소형화'에 있다. 분자량이 작기 때문에 세포 안으로 더 쉽게 침투할 수 있으며, 특히 환자들이 복용하기 편리한 먹는 약(경구제)으로 개발할 수 있는 가능성이 매우 높다. 과거 입덧 치료제로 쓰이다 퇴출됐던 ‘탈리도마이드’가 사실은 특정 단백질 분해를 유도하는 분자 접착제 기전이었다는 사실이 뒤늦게 밝혀지면서, 이 기술은 현대 신약 설계의 중요한 모티브가 되었다.

◇세포 밖 노폐물까지 치우는 ‘라이탁’과 ‘아우탁’

세포 밖이나 세포막에 존재하는 악성 단백질을 처리하기 위해 등장한 것이 ‘라이탁(LYTAC, Lysosome-Targeting Chimera)’이다. 라이탁은 세포 표면 수용체를 이용해 표적을 세포 안으로 끌어들인 뒤 ‘리소좀’에서 분해한다. 여기에 세포 내 자가포식(Autophagy) 시스템을 활용하는 ‘아우탁(AUTAC)’ 기술도 가세했다. 아우탁은 단백질뿐만 아니라 손상된 미토콘드리아 등 세포 소기관까지 통째로 제거할 수 있어, 노폐물 축적이 원인인 퇴행성 뇌 질환 치료의 새로운 열쇠로 주목받고 있다.

기존 TPD 기술이 주로 세포 내부 단백질을 타깃으로 했다면, 최근에는 세포 밖이나 세포막에 존재하는 악성 단백질까지 처리 범위가 넓어지고 있다. 이를 위해 등장한 것이 ‘라이탁(LYTAC, Lysosome-Targeting Chimera)’이다. 라이탁은 세포 표면의 수용체를 이용해 표적 단백질을 세포 안으로 끌어들인 뒤, 프로테아좀이 아닌 ‘리소좀’이라는 별도의 분해 기관으로 보내 처리한다.

여기에 세포 내 ‘자가포식(Autophagy)’ 시스템을 활용하는 ‘아우탁(AUTAC)’ 기술도 가세했다. 이 기술은 단백질 단위를 넘어 손상된 미토콘드리아와 같은 세포 소기관까지 통째로 분해할 수 있다는 독보적인 장점이 있다. 세포 내에 쌓인 거대 노폐물이나 손상된 구조물을 직접 제거할 수 있기 때문에, 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌 질환이나 노화 관련 질환 치료의 새로운 열쇠로 주목받고 있다. 이처럼 TPD는 우리 몸속의 다양한 청소 시스템을 입체적으로 활용하며 그 영역을 확장하고 있다.

◇정밀 제어의 핵심 ‘오프 타깃’ 방지

TPD가 강력한 기술인 것은 분명하지만 극복해야 할 과제도 있다. 우선 적합한 E3 리가아제를 선별하는 문제다. 인체 내에는 약 600여 종의 E3 리가아제가 존재하지만, 현재 약물 개발에 실제 활용 가능한 것은 극히 일부에 불과하기 때문이다. 만약 특정 조직에서만 선택적으로 작동하는 리가아제를 발굴해 활용할 수 있다면, 전신 부작용은 줄이면서 치료 효과를 훨씬 정밀하게 조절할 수 있다. 현재 글로벌 제약업계가 신규 리가아제 발굴에 집중하는 이유도 바로 여기에 있다.

또 다른 핵심 과제는 안전성 확보와 ‘오프 타깃(Off-target)’ 문제다. 단백질을 너무 급격히 제거하면 세포의 정상적인 기능에 과부하가 걸릴 수 있고, 의도하지 않은 정상 단백질까지 함께 분해되는 부작용이 발생할 우려가 있다.

이러한 난제를 해결하기 위해 최근 TPD 연구는 약물과 단백질을 잇는 ‘링커(Linker)’ 설계에 사활을 걸고 있다. 옹스트롬(100억 분의 1미터) 단위로 링커를 조정해 표적 단백질과 리가아제가 최적의 각도와 거리에서 결합하도록 정밀하게 설계하는 방식이다. 이렇게 하면 오프 타깃 문제를 획기적으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 세포 내 단백질 양을 필요에 따라 세밀하게 조절하는 것도 가능해진다.

결국 TPD의 경쟁력은 얼마나 강력하면서도 안전하게 타깃을 제거하느냐에 달렸으며, 이러한 정밀 제어 기술이 고도화될수록 난치병 정복의 가능성도 더욱 넓어질 전망이다.