[mdtoday = 이승재 의학전문기자] 알츠하이머병 초기 단계에서 뇌 면역 세포의 비정상적인 칼슘 활성 증가가 콜레스테롤 합성을 촉진하고, 이것이 뇌의 노폐물 청소 시스템을 망가뜨려 치매를 유발한다는 연구 결과가 나왔다.

성상교세포의 칼슘 신호와 콜레스테롤 대사, 그리고 뇌 노폐물 배출 경로 사이의 상관관계를 규명한 이번 연구가 '네이처 신경과학 저널(Nature Neuroscience)'에 게재됐다.

알츠하이머병의 핵심 원인 중 하나는 독성 단백질인 아밀로이드 베타(Aβ)가 뇌에 쌓여 신경세포를 파괴하는 것이다.

최근 의학계는 뇌척수액의 흐름을 통해 이러한 대사 노폐물을 씻어내는 '글림파틱 시스템(Glymphatic system)'에 주목하고 있다.

이 시스템이 제대로 작동하려면 성상교세포에 존재하는 'AQP4(아쿠아포린-4)'라는 단백질이 정상적으로 배치되어 물의 흐름을 조절해야 한다. 하지만 알츠하이머병 환자의 뇌에서 왜 이 청소 시스템이 마비되는지에 대한 구체적인 기전은 그간 베일에 싸여 있었다.

중국 중산 대학교(Sun Yat-Sen University) 연구팀은 알츠하이머병 마우스 모델인 '5xFAD'를 활용해 뇌의 의사결정과 기억을 담당하는 내측 전전두엽 피질 내 성상교세포의 변화를 정밀 추적했다.

연구팀은 아밀로이드 베타의 축적이 성상교세포 내 칼슘 활동을 비정상적으로 높이고, 이것이 뇌 환경을 어떻게 변화시키는지 분자 수준에서 분석했다.

연구 결과, 아밀로이드 베타에 의해 자극받은 성상교세포의 칼슘 과활성(Ca2+ hyperactivity)은 세포 내 콜레스테롤 합성을 급격히 증가시키는 것으로 나타났다.

과도하게 생성된 콜레스테롤은 뇌 청소의 핵심 도구인 AQP4 단백질을 세포막에서 떼어내 세포 내 쓰레기 처리장인 리소좀으로 이동시켜 파괴했다.

결과적으로 뇌척수액의 흐름을 유도해야 할 AQP4 단백질이 제자리를 이탈(극성 상실)하면서 글림파틱 시스템이 붕괴되고, 아밀로이드 베타가 배출되지 못한 채 뇌에 더 쌓이는 악순환이 발생했다.

연구팀은 이 과정을 역전시키기 위해 유전적 기법으로 성상교세포의 칼슘 활성을 줄이거나, 이상지질혈증 치료제로 쓰이는 '아토르바스타틴(Atorvastatin)' 등을 투여해 콜레스테롤 합성을 억제했다.

그 결과, 마우스의 글림파틱 시스템 기능이 회복됐으며 뇌막 림프 배수와 인지 능력이 유의미하게 개선되는 것이 확인됐다.

연구진은 이러한 결과를 바탕으로 성상교세포의 칼슘 과활성이 콜레스테롤 매개 AQP4 기능 저하를 유도해 치매를 가속화하며, 이를 타겟팅하는 기존 약물들이 알츠하이머병의 진행을 늦추는 새로운 정밀 의료 대안이 될 것이라고 결론지었다.