[헬스코리아뉴스 / 이충만] PD-L1 면역관문 억제제에 최신 항암제 기술인 항체약물접합체(ADC)를 덧붙인 후보물질에 관심이 쏠리고 있다. 아직은 임상 단계에 머물러 있으나, 기존 면역 항암제의 한계를 돌파할 수 있는 강력한 대안이라는 점에서 학계와 산업계의 시선이 집중되는 모습이다.

PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 억제제는 체내 면역세포의 활성을 저해하는 PD-L1을 차단하는 기전으로, 이를 토대로 면역세포의 항암 활성을 강화시키도록 설계되었다. 인체 내 자연적인 기전을 활용한다는 이점으로 인해 부작용이 낮다는 것이 특징이다.

타깃인 PD-L1은 암세포에서 발현되는 수용체 결합 분자로, 면역세포의 표면에 발현되는 수용체 PD-1에 결합하여 면역 반응을 저해한다. 참고로 PD-1와 PD-L1은 별개의 물질이지만 두 물질의 결합이 체내 면역 반응을 저해하므로 통상 동의어처럼 쓰인다.

문제는 PD-L1 차단 기전이 결코 만병통치약이 될 수 없다는 점이다. 엄밀히 말해 이는 항체를 매개로 한 신호 전달의 억제에 불과하기에, 신체의 항상성 작용으로 인해 특정 경로가 차단되면 평형을 유지하려는 반작용으로 다른 우회 경로가 활성화될 위험이 크다. 결과적으로 억제 활성의 유효성을 극대화하더라도, 전반적인 면역 저하 반응에 따른 부작용 리스크에서 자유로울 수 없다.

무엇보다 일부 고형암종에서 PD-L1 차단 기전이 무력화되는 이유는 종양 미세환경의 특수성 때문이다. 뇌암, 유방암, 전립선암 등 소위 ‘차가운 종양(Cold Tumor)’ 유형에서는 암세포 주변에 PD-L1은 풍부하게 발현되어 있으나, 이를 공격할 T세포가 극히 드물거나 부재하여 면역 관문 억제제의 효과를 기대하기는 어렵다.

이러한 한계를 극복할 대안으로 부상한 것이 바로 ADC다. 기존 면역항암제가 암세포의 ‘PD-L1’이라는 방패를 치워 면역세포(T세포)가 공격하게 만드는 방식이라면, ADC는 ‘PD-L1’을 암세포의 위치를 알리는 ‘좌표’로만 활용한다.

즉, ADC는 T세포라는 군대의 도움 없이도 ‘PD-L1’이라는 표식을 따라 암세포까지 정확히 찾아가는 유도탄 역할을 한다. 항체에 매달린 강력한 독성 항암제(폭탄)를 암세포 내부로 직접 투하해 파괴하는 기전이기에, 면역세포가 부족한 ‘차가운 종양’에서도 확실한 살상 효과를 기대할 수 있는 것이다.

ADC는 또한 면역 항암제의 난공불락 영역인 비면역 종양에 대한 확실한 돌파구를 제시할 것으로 기대를 받고 있다. 암세포 표면에 PD-L1이 발현되어 있다면, ADC는 항체의 결합력을 이용해 암세포에 정밀하게 접근한 뒤 국소적으로 세포독성 약물을 전달한다. 즉, T세포 등 면역세포의 매개 작용 없이도 ADC 단독으로 강력한 항암 효과를 발휘할 수 있는 것이다.

[PD-L1 표적 ADC 개발 현황]

약물 업체 개발 단계 PF-08046054 미국 화이자(Pfizer) 3상 임상시험 BMS-RGD-MMAE 미국 BMS 비임상 실험 CPL976-MMAE 폴란드 셀론(Celon) 비임상 실험 Sl/Pd/Mjos-mvApDCsSMT 중국 항저우 의학 연구소(Hangzhou Institute of Medicine) 비임상 실험 JY207 중국 선전 엔듀어링 바이오테크(Shenzhen Enduring Biotech) 비임상 실험

헬스코리아뉴스 취재 결과 현재 개발 중인 PD-L1 표적 ADC는 모두 5개인 것으로 파악된다. 이 가운데 미국 화이자(Pfizer)의 ‘PF-08046054(SGNPDL 1V, 성분명: 페트라스토바트 베도틴·Fetrastobart vedotin)’만 임상 3상 단계에 진입했고 나머지는 모두 비임상 실험 단계에 머물러 있다.

이는 PD-L1 억제 기전이 체내 면역세포의 활성을 인위적으로 끌어올리는 방식인 만큼, 면역 균형이 무너질 위험이 크기 때문이다. 암세포를 직접 타격하는 ADC를 면역 활성 극대화의 매개체로 활용하는 방식이 아직 성숙되지 않았음을 보여주는 대목이다. 이와 달리 기존 항체 치료법은 오랜 연구를 통해 표준 프로토콜이 정립되어 부작용을 관리하며 활용할 수 있는 상황이다.

이러한 불확실성에도 화이자가 새로운 도전에 나선 것은 시장을 주도할 뚜렷한 항암제를 갖추지 못했기 때문으로 풀이된다. 이미 레드오션으로 평가되는 PD-L1 면역관문 억제제나 일반적인 ADC로는 후발주자로서 승산이 낮다고 판단, 두 기술을 결합해 새로운 블루오션을 창출하려는 전략으로 보인다.

화이자는 오는 2028년 3월 1차 평가변수 도출을 목표로, 2025년 9월에 착수한 ‘PF-08046054’에 대한 3상 임상시험을 진행 중이다. 다만, 이번 임상은 암 질환을 대상으로 하는 만큼, 최종 결과 도출까지는 최소 4년 이상 소요될 것으로 전망된다.