[헬스코리아뉴스 / 이순호] 대웅제약이 특발성 폐섬유증(IPF) 치료제로 개발 중인 세계 최초(First-in-class) 프롤릴-tRNA 합성효소(PRS) 억제제 ‘베르시포로신(Bersiporocin, 개발 과제명 DWN12088)’이 간세포암 전이를 강력하게 억제하는 항암 신약으로서 가능성을 입증했다. 기존 콜라겐 합성 억제 기전을 넘어 암세포의 비정상적인 아미노산 대사를 직접 통제하는 새로운 항암 패러다임을 제시해 신약 파이프라인으로서 가치가 높아질 전망이다.

20일 본지 취재에 따르면, 중국 충칭 의과대학, 쓰촨성인민병원, 선전대학교 제1부속병원으로 구성된 공동 연구팀은 베르시포로신이 간세포암 세포가 원격 전이를 위해 가동하는 특이적 아미노산 번역(mRNA의 염기 서열을 바탕으로 단백질을 합성하는 과정) 기전을 정밀하게 무력화해 종양의 이동과 침윤을 차단한다는 사실을 규명했다.

연구진은 간세포암의 진행 및 전이 단계에서 발생하는 대사 유연성에 주목해 비전이성 간세포암 환자와 간외 전이를 동반한 환자의 혈청 및 종양 조직을 추적했다. 대규모 임상 코호트 기반의 표적 아미노산 대사체학 분석을 진행한 결과, 전이 진행에 따라 특정 아미노산의 농도가 점진적으로 상승하는 패턴이 관찰됐다.

특히, 다양한 아미노산 중에서도 ‘L-프롤린(L-proline)’이 아미노산 결핍 환경에서 억제됐던 종양 세포의 이동 및 침윤 능력을 복구하는 기능적 특이성을 나타냈다. 이는 프롤린 대사 재프로그래밍이 간세포암 전이를 가속하는 핵심 요인이라는 것을 시사한다.

실제로 환자의 전이 조직 분석에서 프롤린을 합성하는 동화 효소인 ‘P5CS’와 ‘PYCR1’의 발현은 비정상적으로 급증한 반면, 프롤린을 분해하는 이화 효소 ‘PRODH’의 발현은 크게 억제됐다.

연구진은 축적된 L-프롤린이 어떻게 전이를 유발하는지 확인하기 위해 구체적인 분자 기전을 추적했다. 그 결과, L-프롤린이 세포 내 이중 촉매 효소 ‘글루타밀-프롤릴-tRNA 합성효소 1(EPRS1)’에 직접 결합해 작동한다는 메커니즘을 규명했다.

L-프롤린은 EPRS1의 ‘PARS1’ 도메인 내부에 위치한 ‘글루탐산 1123번 잔기(Glu1123)’에 특이적으로 결합하는 것으로 확인됐다. 연구진이 이 결합 잔기를 알라닌으로 치환하자 수소 결합 네트워크가 붕괴되면서 L-프롤린과 EPRS1의 상호작용이 차단되는 동시에 암세포의 전이성 표현형이 소실되는 결과가 나타났다.

베르시포로신, L-프롤린·EPRS1 결합 차단 … 신개념 항전이 효능 확인

이번 연구에서 주목할 대목은 대웅제약의 베르시포로신이 이 L-프롤린과 EPRS1의 비정상적 결합을 차단한다는 사실이다. 베르시포로신은 L-프롤린의 EPRS1 결합을 경쟁적으로 저해해 대표적인 암 전이 인자로 알려진 ‘PIK3CA’, ‘AKT3’, ‘ITGB1’ 등 유전자의 mRNA 번역 효율을 빠르게 낮췄다.

이는 기존의 전사 억제나 신호 전달 차단 방식과는 궤를 달리하는 신개념 ‘번역 통제(Translational Control)’ 항암 기전이라는 평가다.

베르시포로신의 이러한 항전이 효능은 실제 환자의 암 조직을 이식한 마우스 모델에서도 재현됐다. 간외 전이가 동반된 암 조직을 이식한 마우스에 베르시포로신(10mg/kg)을 복강 내 투여한 결과, 일차 간 종양의 체적이 감소하고 폐로 전이된 종양 결절의 개수가 위약군 대비 크게 줄었다.

기존 표적 치료제와 병용 투여 시에는 항암 시너지 효과도 확인됐다. 연구진이 PI3K 억제제인 ‘알펠리십(제품명 : 페크레이)’ 또는 AKT 억제제인 ‘MK-2206’과 베르시포로신을 병용 투여한 결과, 각 약물의 단독 투여군 대비 종양 크기 감소와 폐 전이 억제 효과가 향상됐다.

특히 베르시포로신은 세포질 내의 EPRS1만 선택적으로 표적할 뿐, 미토콘드리아 내 단백질 합성을 담당하는 ‘PARS2’ 효소에는 영향을 미치지 않아, 세포 내 ATP 생산이나 호흡 기능에는 부정적 영향을 주지 않았다. 생체 내 독성 평가에서도 마우스의 체중 감소나 간 손상 지표인 ALT 수치의 급격한 변화 등 유의미한 이상 반응은 관찰되지 않았다.

IPF 임상으로 축적된 안전성 데이터 … 항암 파이프라인 확장 시 상업화 가속 기대

베르시포로신이 가진 강력한 상업적 강점은 특발성 폐섬유증 치료제로 개발되는 과정에서 이미 광범위한 글로벌 임상 안전성 데이터를 다량 축적했다는 점이다.

대웅제약은 앞서 한국과 호주에서 건강한 성인 162명을 대상으로 진행한 베르시포로신의 1상 임상시험을 통해 용량에 비례해 약물 노출량이 증가하는 선형적 약동학 특성과 높은 막 투과성 등의 우수한 내약성을 확보했다.

회사는 현재 한국과 미국 약 30개 기관에서 특발성 폐섬유증 환자를 대상으로 베르시포로신의 글로벌 임상 2상을 진행 중으로, 최근 피험자 모집을 완료했다. 특히 3차례에 걸친 글로벌 독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC) 회의에서 임상 지속 권고를 연이어 획득하며 우수한 내약성과 안전성을 재차 검증받았다.

이러한 검증된 임상 데이터베이스는 향후 베르시포로신이 항암제 영역으로 적응증을 확대하게 될 경우, 개발 속도를 높여주는 핵심 기반이 될 전망이다.

다만, 이번 연구 결과가 실제 대웅제약의 베르시포로신 적응증 확장 전략으로 이어질지 여부는 현재로서 미지수다. 해당 연구가 외부 연구기관 주도로 도출된 초기 비임상 단계의 데이터인 만큼, 회사 차원의 공식적인 항암 파이프라인 편입 및 후속 상업화 임상 추진 여부를 논하기에는 이르다는 분석이다.

대웅제약이 현재 특발성 폐섬유증 글로벌 2상 임상시험 성공에 전사적 R&D 역량을 집중하고 있는 만큼, 향후 항암 영역으로의 실제 파이프라인 확장 여부는 회사의 중장기 임상 전략 변화를 더 지켜봐야 할 대목이다.