[의학신문·일간보사=김상일 기자]제약업계는 그야말로 ADC(항체약물접합체, Antibody-Drug Conjugate)의 시대를 맞고 있다. 현재까지 FDA 승인을 받은 ADC는 약 15개에 달하며, 전 세계적으로 150개 이상의 ADC가 임상 단계에서 개발 중인 것으로 알려져 있다.

과거 ADC는 일부 혈액암 치료 영역에 제한적으로 활용됐지만, 최근 유방암과 요로상피암 등 주요 고형암에서 생존 개선 효과를 입증하며 표준치료(Standard of Care, SOC)로 자리잡기 시작했다. 표적치료와 항암화학요법의 장점을 결합한 ADC는 적용 범위를 빠르게 넓혀가며 단순한 신약 모달리티를 넘어 "차세대 화학항암 플랫폼"으로 각광받고 있다.

ADC는 암세포 표면에 발현된 특정 단백질을 표적하는 항체와 세포사멸 기능을 갖는 항암제를 링커로 연결한 구조다. 항체가 암세포 표면의 특정 항원 단백질에 결합하면 종양 세포 내로 흡수되고, 종양에서 많이 생성되는 세포 분해효소에 의해 링커가 분해되며 항암제가 방출돼 암세포 사멸을 유도한다.

체내에서는 항암제를 안정적인 상태로 유지하다가 종양 세포 내부의 세포 분해 환경에서만 절단되며 강력한 종양 세포 사멸 활성을 동시에 갖춘 설계로 소위 '유도미사일 항암제'로 불린다.

ADC 기술은 세대를 거듭하며 정교해졌다. 초기 ADC는 항체와 약물이 무작위하고 불규칙하게 결합되어 효능에 한계가 있었다. 이후 약물-항체 비율(DAR; drugantibody ratio)을 균일하게 유지하는 기술이 도입되었고, 현재는 고효력 항암제와 종양 선택적 링커, 높은 약물-항체 비율을 결합한 설계로 치료 효과와 안전성을 동시에 올리고 있다.

표적 항원의 범위도 점차 다양해지고 있다. 하나의 ADC 플랫폼 기술을 바탕으로 표적만 바꾸면 유방암·폐암·위암 등 광범위한 암종에 적용할 수 있다는큰 강점을 가지고 있다.

전세계 제약업계에 ADC 붐을 일으킨 것은 바로 한국다이이찌산쿄 엔허투(성분명: 트라스투주맙데룩스테칸)다. 엔허투는 암세포 표면에 발현된 HER2 단백질에 결합하는 항체와, 고효력 항암제인 토포이소머라제 I 저해제(topoisomerase I inhibitor)를 종양 선택적 절단 링커로 연결한 차세대 ADC다.

엔허투의 높은 항종양 효과는 약 8개의 높고 균일한 약물-항체 비율, 종양 선택적 절단 링커, 새로운 기전의 고효력 항암제, 그리고 인접 종양세포 사멸효과를 바탕으로 한다.

반감기가 짧아 전신 노출 시 독성을 낮출 수 있는 토포이소머라제 I 저해제, 높은 세포막 투과성으로 표적 단백질 발현이 낮은 인접 종양세포의 사멸까지 유도하는 효과, 종양 선택적으로 절단되는 링커로 전신 순환 시 안전성을 보장하는 설계로 치료 효과는 높이고 부작용을 줄인다.

임상에서도 이러한 설계의 유효성은 확인됐다. HER2 양성 전이성 유방암 환자에서 항암화학요법이 아닌 표적항암제와 직접 비교한 임상 시험애서 4배 이상의 이례적인 무진행 생존 개선(mPFS)을 확인했다. 이어 HER2 저발현 및 초저발현 전이성 유방암 환자에서도 생존 개선을 확인하며, 유방암 아형 분류 체계를 재편했다.

이것은 표적 발현이 낮아도 ADC는 유의미한 효과를 보여줄 수 있음을 증명한 사례로, ADC의 치료 개념 자체가 확장됐다는 평가다.

많은 제약사들이 ADC 개발 경쟁에 뛰어든 배경으로는 플랫폼 자체의 높은 확장 가능성이 꼽힌다. 하나의 항체와 payload(세포독성 약물), linker 기술이 확보되면 다양한 암종과 표적에 적용할 수 있기 때문이다.

실제로 최근에는 HER2뿐 아니라 TROP2, HER3, B7-H3, Claudin18.2, DLL3 등 신규 타깃으로 개발 영역이 빠르게 확대되고 있으며, 동일한 ADC 플랫폼을 활용해 적응증을 넓히는 전략도 활발히 이뤄지고 있다.

엔허투에 적용된 ADC 기술 플랫폼인 데룩스테칸(DXd) 기반 ADC(DXd-ADC) 역시 다른 항체가 접목된 5개의 ADC로 개발되고 있다. 이중 엔허투에 이어 TROP2를 표적하는 다트로웨이(성분명: 다토포타맙 데룩스테칸)가 미국과 유럽, 그리고 최근 우리나라에서도 전이성 유방암 치료제로 허가되며 상용화되는데 성공했다.

정밀의학 시대에서 항암 치료는 점점 더 '선택적이고 정교한 치료'로 이동하고 있다. 업계에서는 ADC가 이러한 변화를 주도하는 핵심 플랫폼으로 자리잡으며, 향후 항암제 시장 경쟁의 중심축이 될 것으로 전망하고 있다.