[헬스코리아뉴스 / 이순호] 과거 다국적 제약사에 기술 수출된 후 반환의 아픔을 겪었던 BTK(브루톤 티로신 키나아제) 저해제 ‘포셀티닙(Poseltinib)’이 화려한 부활을 준비하고 있다. 아직 글로벌 시장에 정식 출시되지 않은 차세대 면역조절제 ‘골카도마이드(Golcadomide)’를 구원투수로 등판시키며 향후 치열해질 B세포 림프종 시장의 주도권 선점을 노리는 모양새다.

11일 본지 취재에 따르면, 한미약품과 노보메디슨은 포셀티닙과 골카도마이드 병용요법이 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 원발중추신경계 림프종(PCNSL) 치료에 획기적인 시너지 효과를 낸다는 사실을 확인하고, 해당 병용요법에 대한 독점권을 확보하기 위해 특허 등록 절차를 진행 중이다.

포셀티닙은 한미약품이 발굴해 지난 2015년 글로벌 제약사 일라이 릴리(Eli Lilly)에 대규모 라이선스 아웃을 이뤄냈던 유망 파이프라인이다. 그러나 자가면역질환인 류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행한 임상 2상 시험에서 기대했던 유효성을 입증하는 데 실패하며 2019년 권리가 반환됐다.

통상적으로 다국적 제약사로부터 기술이 반환된 파이프라인은 개발이 중단되는 경우가 많지만, 한미약품은 포셀티닙의 타깃 적응증을 자가면역질환에서 혈액암으로 전격 재조정하는 승부수를 던지고 노보메디슨과 공동 개발 전선을 구축하며 부활의 불씨를 살려왔다.

미출시 차세대 신약 ‘골카도마이드’와의 선제적 동맹

양사의 개발 전략에서 가장 주목해야 할 부분은 병용 파트너로 설정된 골카도마이드다. 골카도마이드는 글로벌 제약사 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)가 개발 중인 신약후보물질이다. 세포 내 특정 단백질의 분해를 유도해 강력한 항암 효과를 내는 CELMoD(Cereblon E3 ligase modulator) 계열의 차세대 약물로, B세포의 생존과 증식에 필수적인 인자들을 효과적으로 분해·사멸시킨다.

골카도마이드는 현재 글로벌 임상 개발 단계의 파이프라인이다. 한미약품과 노보메디슨이 아직 상용화되지 않은 글로벌 빅파마의 최신 약물을 포셀티닙의 병용 파트너로 낙점한 것은 향후 골카도마이드가 혈액암 및 림프종 시장에서 차세대 표준 치료(SoC) 제제로 부상할 것을 염두에 둔 개발 전략으로 풀이된다.

해당 병용요법의 핵심은 완전히 상이한 작용 기전의 융합에 있다. 포셀티닙은 B세포 수용체(BCR) 신호 전달 경로에서 핵심 효소 역할을 하는 BTK에 비가역적으로 결합해 암성 B세포의 생존 신호를 차단한다. 이와 달리 골카도마이드는 면역조절 활성을 통해 다른 경로로 B세포 사멸을 유도한다. 이들 두 약물의 병용요법은 암세포의 다중 생존 네트워크를 동시에 타격하는 ‘이중 타격’ 기전을 완성한다.

이는 생체 외(in vitro) 세포주 실험 결과를 통해 탄탄하게 뒷받침된다.

시너지 지수 평균 10점 상회 … 혈액뇌장벽 넘는 이중 타격

회사 측이 특허청에 제출한 출원 명세서에 따르면, 포셀티닙과 골카도마이드 병용투여는 각 성분을 단독으로 처리했을 때보다 훨씬 더 낮은 농도 환경에서도 암세포의 생존율을 50% 이하(IC50)로 급감시키는 종양 억제 효능을 발휘했다. 단일 약제 투여 시 발생하는 전형적인 한계점인 약물 내성 획득 가능성을 기전적 결합으로 낮춘 것이다.

약물 간의 상호작용을 정량적으로 평가하기 위해 동원된 시너지 지수 분석에서도 우수한 결과가 도출됐다. 연구진이 ZIP, Loewe, Bliss, HSA 등 학계에서 공인된 네 가지 시너지 측정 모델을 모두 활용해 정밀 분석한 결과, 대다수의 지표에서 시너지 점수(10점 초과 시 명백한 시너지 효과)가 평균 10점을 상회하는 강력한 상승효과가 증명됐다.

비호지킨 림프종의 가장 흔한 아형인 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)뿐만 아니라, 비호지킨 림프종의 또 다른 아형인 원발중추신경계 림프종(PCNSL)에 대해서도 치료 가능성을 제시했다는 점은 해당 병용요법의 임상적 가치를 한층 더 끌어올리는 대목이다.

PCNSL은 뇌 실질이나 척수, 안구 등 중추신경계 내부에서 발생하는 악성 종양이다. 뇌 조직을 보호하는 치밀한 여과 장치인 ‘혈액뇌장벽(BBB)’의 존재로 인해 대다수 항암 약물은 내부 침투가 어려워, 단일 약제만으로는 치료 효과를 극대화하기가 매우 까다로운 실정이다.

포셀티닙과 골카도마이드의 병용요법은 약물 전달 효율을 높여 중추신경계라는 특수한 해부학적 장벽을 효과적으로 투과할 수 있도록 고안됐다. 혈액뇌장벽 내부의 민감한 뇌 조직에 숨어 증식하는 암세포까지 직접 타격이 가능해 재발성 또는 불응성 PCNSL 환자들에게 새로운 구원투수가 될 수 있을 것으로 기대를 모은다.

이처럼 복합적인 약동학적 특성과 면역세포 간의 잠재적 상호작용까지 포괄적으로 고려한 이중 타격 전략은 향후 환자의 개별적인 임상적 특성이나 기저 질환, 암의 세부 진행 단계에 맞춰 세밀한 맞춤형 치료법을 제시할 수 있는 정밀 의료의 가능성도 내포하고 있어 더욱 주목된다.

한미약품은 기술수출 후 권리가 반환됐거나 개발이 중단된 신약후보물질을 글로벌 제약사 도움 없이 자체적으로 개발하는 데 공을 들이고 있다. 비만·당뇨 치료 신약 ‘에페글레나타이드(사노피 권리 반환)’, 항암 신약 ‘벨바라페닙(로슈·제넨텍 개발 중단)’ 등이 대표적이다. 에페글레나타이드는 지난해 말 국내 허가 신청을 완료했고, 벨바라페닙은 현재 국내 임상 2상 시험을 진행 중이다.

여기에 권리 반환 신약이라는 꼬리표를 달아야 했던 포셀티닙도 혈액암이라는 새로운 분야에서 개발이 이뤄지고 있다. 단일제가 가진 한계를 다중 기전 병용요법으로 돌파하려는 한미약품의 신약 개발 전략이 포셀티닙의 부활을 성공적으로 이끌어내는 기폭제가 될 수 있을지 업계의 관심이 쏠린다.