[mdtoday = 이승재 의학전문기자] 관절 통증 완화를 위해 흔히 복용하는 영양제 '글루코사민'이 경도인지장애 환자의 알츠하이머병 이행 확률 및 치매 환자의 사망 위험도를 높인다는 대규모 역학 연구 결과가 나왔다.

글루코사민 섭취와 알츠하이머병 및 관련 치매(ADRD)의 병태생리적 진행 사이의 상관관계를 분석한 연구가 '네이처 대사학(Nature Metabolism)'에 실렸다.

알츠하이머병은 전 세계적으로 수천만 명의 삶을 위협하는 치명적인 신경 퇴행성 질환이다.

그동안 학계의 치료 및 예방 가이드라인은 아밀로이드 베타 플라크(amyloid beta plaques)나 타우 단백질 엉킴(tau tangles)을 제거하는 방향에 치중해 왔으나, 최근에는 전신 및 중추신경계의 대사성 기능 장애(Metabolic dysregulation)가 인지 저하를 유발하는 핵심 기전으로 떠오르고 있다.

특히 관절 연골 보호를 위해 수많은 노인이 장기 복용하는 글루코사민(glucosamine)이 대사 유발 요인으로서 뇌 조직의 당 대사 경로를 교란하고 알츠하이머 병리를 악화시킬 수 있다는 구체적인 인간 단위 역학 및 분자 생물학적 근거는 부족한 실정이었다.

미국 플로리다 대학교(University of Florida) 맥나이트 뇌연구소 후성유전 및 공간 생체분자 연구센터의 레이먼 선교수 및 맷 젠트리교수 공동 연구팀은 2012년부터 2024년까지 플로리다대 보건시스템(UF Health) 의료 기록에 등록된 알츠하이머병 및 관련 치매(ADRD) 환자와 경도인지장애(MCI) 환자의 방대한 비식별 데이터베이스를 기반으로 인공지능(AI)을 활용한 대규모 후향적 코호트 분석을 진행했다.

조사 결과 두 환자군 모두의 약 8%에 달하는 인원(ADRD 1896명, MCI 2750명)이 일상적으로 글루코사민을 복용하고 있음이 확인됐다.

연령, 성별, 대사성 기저 질환 등 결과에 간섭을 줄 수 있는 대다수의 인구통계학적 교란 변수들을 철저히 보정해선형 분석한 결과, 글루코사민을 정기적으로 복용한 경도인지장애 환자들은 비복용 대조군에 비해 알츠하이머병성 치매로 질환이 악화 및 진행될 확률이 무려 25%나 높았다.

더욱 치명적인 반전은 사망률(Mortality risk) 지표에서 도출됐다.

이미 알츠하이머병 진단이 확정된 환자군 내에서 글루코사민 복용은 특정 기간 내 사망하게 될 위험도를 25% 독립적으로 가중시키는 불량한 예후를 나타냈다.

다만 경도인지장애 단계에서는 사망률 증가가 관찰되지 않아, 글루코사민의 유해 대사 신호가 이미 뇌 세포 손상이 고착화된 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에서 훨씬 더 파괴적인 요인으로 작용함을 입증했다.

연구팀은 이러한 역학 데이터를 뒷받침하는 구체적인 분자 생물학적 기전을 규명하기 위해 유전자 변형 알츠하이머 마우스 모델 실험과 플로리다 뇌·조직 은행의 인간 알츠하이머 환자 뇌 표본 검사를 병행했다.

연구팀이 자체 개발한 고해상도 공간 생체분자 분석 기술로 뇌 대사 경로를 정밀 추적한 결과, 외부에서 섭취된 글루코사민은 혈뇌장벽을 손쉽게 통과해 뇌 신경세포 내부로 유입됐다.

세포 내로 들어간 글루코사민은 단백질 기능과 구조를 조절하는 핵심 화학적 지표인 '단백질 당화(O-GlcNAcylation)' 경로를 비정상적으로 과도하게 활성화하는 매개 역할을 수행했다.

정상적인 뇌에서는 세포의 분자 기계인 단백질이 올바르게 접히고 제 위치로 이동하기 위해 적절한 수준의 당 지표가 붙어야 한다.

그러나 알츠하이머성 뇌 조직은 이 당화 시스템이 원천적으로 과활성화되어 있어 손상에 취약한데, 여기에 글루코사민 공급이 더해지자 단백질에 비정상적인 당 구조가 과도하게 결합하는 대사성 폭주가 유도된 것이다.

실제 글루코사민을 투여받은 마우스들은 인지 및 사회적 기억력(Social memory) 저하 증상이 급격히 악화되는 예후를 보였으며, 거꾸로 연구진이 약물을 통해 이 비정상적인 단백질 당화 결합 과정을 화학적으로 억제하자 마우스들의 기억 성적표가 유의미하게 호전되는 반전이 확증됐다.

인간 알츠하이머 환자의 사후 뇌 조직 표본에서도 대조군 대비 이 비정상적인 당화 마커가 압도적으로 높게 관찰되어, 이러한 대사 기능 장애가 치매의 단순한 이차적 결과물이 아니라 병을 직접 굴리는 강력한 드라이버임이 증명됐다.

연구진은 이러한 임상 및 전임상 근거를 바탕으로 글루코사민 과다 노출이 혈뇌장벽을 통과해 사구체적 단백질 당화 교란을 유도하고 경도인지장애의 치매 이행률 및 사망 위험을 높이는 독립적이고 강력한 신경독성 대사 물질이며, 아밀로이드 플라크 제거 위주의 기존 접근법을 넘어선 단백질 당 대사 경로 제어가 알츠하이머병 진행을 막는 예방 의학의 새로운 이정표가 될 것이라고 결론지었다.