[헬스코리아뉴스 / 이충만] 그동안 ‘난공불락’의 영역으로 알려졌던 p53 변이 암을 정밀 타격할 새로운 돌파구가 열렸다. 최근 미국 연구팀이 유전자 가위 기술인 크리스퍼(CRISPR)를 활용해 p53 변이만을 선택적으로 분쇄하는 치료법을 제시하면서, 암 정복을 위한 차세대 유전의학의 공략이 본격화되고 있다.

p53 변이의 위험성과 ‘언드러거블’의 한계

p53 단백질은 세포의 분열 과정에서 DNA 손상을 감지하고, 이를 수정하거나 세포 자살을 유도하여 암 발생을 방지하는 종양 억제 단백질(tumor suppressor protein)이다. 이 단백질에 돌연변이가 발생하면 통제 불능의 암세포 증식으로 이어지는데, 이는 난소암, 식도암, 대장암, 두경부암, 후두암, 폐암 등에서 38~50%의 빈도로 나타난다.

p53 변이는 1979년 처음 발견된 이후 제약·바이오 업계의 유망한 항암 타깃으로 주목받아 왔다. 하지만 표면에 리간드(특정 단백질에 결합하는 물질) 결합 부위가 없거나, 결합하더라도 단백질 조절이 어려운 이른바 ‘언드러거블 프로틴’(Undruggable Protein, 치료제 개발이 불가능한 단백질)으로 분류돼 오랫동안 표적 치료가 불가능했다. 이로 인해 현재까지 p53 변이 양성 암의 표준 치료법은 항암화학요법에 머물러 있다.

차세대 유전자 편집 단백질 ‘Cas12a2’의 등장

이러한 한계를 극복할 실마리를 미국 버클리 캘리포니아 대학교(UC Berkeley)의 혁신 유전체학 연구소(Innovative Genomics Institute, IGI) 연구팀이 제시했다. 연구팀은 최근 CRISPR 유전자 편집 기술을 활용해 p53 변이를 효과적으로 제어할 수 있다는 연구 결과를 발표했다.

기존 CRISPR 기술의 대표적 도구인 Cas9이 RNA 안내에 따라 정확한 DNA 위치를 찾아가 절단하는 방식이라면, 이번에 주목받은 유전자 편집 단백질 Cas12a2은 기존 기술과는 전혀 다른 기전을 갖는다. 2022년 6월 학계에 보고된 Cas12a2는 세포 특유의 돌연변이 신호를 감지하면 해당 유전 물질을 분쇄하는 역할을 한다. 연구팀은 Cas12a2의 이 기능을 활용해 p53 변이 암세포만을 선택적으로 제거하는 치료법을 고안했다.

정밀 타격 입증과 향후 과제 … 효율적 전달이 관건

연구팀이 건강한 세포와 p53 변이 암세포를 혼합 배양한 뒤 Cas12a2를 투입한 결과, 암세포 내에서만 반응이 일어나 유전자가 분쇄되었다. 반면 건강한 세포는 아무런 피해 없이 유지됐다. 폐암 및 간암 세포를 이식한 생쥐 모델에서도 Cas12a2를 전달하자 암세포 내부 DNA가 분쇄되면서 종양이 효과적으로 사멸하는 과정이 관찰되었다.

다만 상용화를 위해서는 효율적인 전달체 확보가 필수적이다. 연구팀은 “Cas12a2를 어떻게 암 조직에 정확히 전달하느냐가 향후 치료제 개발의 성패를 가를 것”이라며 “정밀한 전달 기술이 뒷받침되지 않으면 예기치 못한 부작용이 발생할 수 있다”고 설명했다.

이번 연구 결과는 지난 5월 29일(현지 시간) 국제 학술지 네이쳐(Nature)에 ‘Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding’라는 제목으로 게재되며 학계의 비상한 관심을 끌고 있다.