[헬스코리아뉴스 / 이순호] 국산 26호 신약이자 발매 10주년을 맞은 동아에스티의 자체 개발 제2형 당뇨병 치료제 ‘슈가논(성분명: 에보글립틴)’의 진화가 계속되고 있다. 단순한 혈당 강하제를 넘어 전신 장기를 보호하는 다면발현성 약물로 위상을 굳히고 있는 가운데 이번에는 난치성 영역인 중증 화상 후 비후성 흉터 치료제 개발 잠재력까지 확인한 것으로, ‘약물 재창출’의 대표적인 성공 모델로 자리매김하고 있다는 평가다.

22일 본지 취재에 따르면, 한림대학교 한강성심병원과 강동성심병원, 의정부을지대병원 등이 참여한 국내 공동 연구진은 화상 후 비후성 흉터 유래 섬유아세포(HTSF)를 이용한 실험을 통해 에보글립틴의 우수한 항섬유화 효과를 확인했다.

중증 화상 후 발생하는 비후성 흉터는 환자의 기능적, 심리적 삶의 질을 심각하게 훼손하는 치명적 합병증이지만, 아직까지 외과적 수술 외에 이를 완벽히 되돌릴 수 있는 내과적 약물은 전무한 실정이다.

이러한 미충족 의료 수요가 극심한 상황에서, 이들 공동 연구진은 흉터 형성의 핵심 요인으로 작용하는 섬유아세포의 활성화를 에보글립틴이 분자생물학적 수준에서 원천 차단한다는 사실을 규명했다.

연구진에 따르면, 에보글립틴은 섬유화 전사를 개시하는 가장 강력한 인자인 형질전환 성장인자-베타1(TGF-β1) 신호전달 체계를 정밀하게 타격했다. 구체적으로는 신호 경로의 핵심인 인산화된 SMAD3 단백질의 발현을 현저히 감소시켰으며, 연쇄적인 염증과 섬유화 신호를 전달하는 AKT, p38, JNK, ERK 등 하위 효소의 활성을 억제했다.

그 결과, 흉터 조직을 물리적으로 부풀리는 제1형 콜라겐, 제3형 콜라겐, 피브로넥틴 등 세포외기질(ECM) 단백질의 합성이 약물 농도에 비례해 감소했다.

나아가 에보글립틴은 주변 정상 피부 조직으로 흉터가 침윤하고 팽창하는 원인인 ‘상피-중간엽 전이(EMT)’ 현상까지 역전시킨 것으로 나타났다. 병리적 세포의 이주를 촉진하는 중간엽 마커 발현은 크게 줄인 반면, 세포 간 결합을 단단하게 유지하는 상피 마커 발현은 폭발적으로 늘려 흉터 조직의 물리적 확장을 막았다.

혈당 강하 그 이상 … 한계 모르는 ‘약물 재창출’ 역량

이번 연구로 밝혀진 섬유화 차단 효능은 슈가논이 지속적으로 축적해 온 장기 보호 및 조직 리모델링 궤적의 연장선에 놓여 있다. 앞서 슈가논은 전신 심장과 혈관의 구조적 붕괴를 막아내는 약리학적 잠재력을 잇달아 증명하며 이목을 집중시킨 바 있다.

미국 MIT 등 다국적 공동 연구진이 규명한 혈관 석회화 억제 기전이 대표적이다. 에보글립틴은 독성 지질인 세라마이드의 생성을 원천 차단해 혈관 평활근 세포의 염증성 사멸을 막고 혈관 본연의 유연성을 지키는 것으로 확인됐다.

당뇨병 환자에게 뚜렷한 관상동맥 질환 없이 발생하는 치명적인 당뇨병성 심근병증에서도 에보글립틴은 심근 내 지질 축적을 억제해 심장이 지방으로 굳어지는 섬유화 과정을 성공적으로 차단했다.

동시에 에너지를 생산하는 미토콘드리아의 기능을 극대화해 좌심실의 수축 및 이완 기능 장애를 정상 수준에 가깝게 복원하는 장기 회복력을 입증했다.

슈가논의 광범위한 병태생리학적 개입은 만성 통증과 전신 염증 제어 영역까지 뻗어 약물 재창출의 새로운 모델을 제시하고 있다.

아주대병원, 연세대 세브란스병원, 영남대병원 등으로 구성된 공동 연구진의 동물 실험 결과에 따르면, 슈가논은 종양괴사인자 등 통증 유발 핵심 마커 수치를 감소시키며 기존 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)인 인도메타신에 필적하는 부종 감소 및 진통 효능을 나타냈다.

슈가논이 이처럼 공격적인 적응증 확장의 잠재력을 과시할 수 있는 것은 실제 진료 현장의 방대한 처방 데이터(RWD)를 통해 약물 안전성이 충분히 검증됐기 때문이다.

31만 명 규모의 국민건강보험 청구 코호트 빅데이터를 분석한 결과, 슈가논 처방군은 기존 설포닐유레아 제제 대비 심혈관계 사건 누적 발생률을 33%, 치명적인 뇌혈관계 사건은 59%나 낮추며 역학적인 심장 보호 혜택을 증명했다.

슈가논이 피부 섬유화 억제부터 심근 보호, 혈관 석회화 차단, 강력한 항염증 작용에 이르기까지 전신을 아우르는 획기적인 장기 보호제로 주목받으면서, 실제 제품을 개발한 동아에스티의 향후 R&D 행보에도 관심이 쏠린다.

발매 10주년을 맞은 슈가논이 성공적인 약물 재창출을 통해 국산 신약의 라이프사이클 관리(LCM)에 새로운 이정표를 세울지 귀추가 주목된다.

한편, 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘사이언티픽 리포트(Scientific Reports)’에 최근 게재됐다.