[헬스코리아뉴스 / 이순호] 종근당이 차세대 항암 표적으로 꼽히는 ‘USP1(유비퀴틴-특이적 프로테아제 1)’ 억제제 개발을 추진 중인 것으로 확인됐다. 글로벌 선두 제약사들이 간 독성 문제 등으로 인해 USP1 억제제 개발에 난항을 겪고 있는 가운데, 종근당은 약물의 분자 구조를 변형해 부작용 리스크를 차단하는 진일보한 화학 설계를 제시해 눈길을 끈다.

29일 본지 취재에 따르면, 종근당은 USP1 억제제로서의 새로운 구조의 화합물과 이를 포함하는 약학적 조성물을 발굴하고 이에 대한 독점권 확보를 위해 특허 등록 절차를 진행 중이다.

항암 신약의 표적이 되는 USP1은 세포의 DNA 손상 복구 과정에서 중추적인 역할을 하는 효소다. 세포는 DNA가 손상되면 이를 고치기 위해 단백질에 특정 신호(유비퀴틴)를 부착하는데, DNA 복구가 끝난 뒤 이 신호를 다시 떼어내는 필수적인 마무리 작업을 USP1이 수행한다.

BRCA 돌연변이 등을 지닌 암세포는 이미 DNA 이중나선 손상을 복구하는 상동재조합 능력이 크게 떨어져 있어, 유전체가 붕괴되는 것을 막고 살아남기 위해 이에 대한 우회 경로로서 USP1 효소의 기능에 극도로 의존하는 경향을 보인다.

따라서 억제제를 투여해 USP1의 활동을 차단하면 암세포는 비정상적으로 복구 신호가 축적돼 세포 분열을 멈추고 치명적인 DNA 손상이 누적돼 결국 사멸하게 된다.

이는 정상 세포는 살리고 암세포의 치명적인 약점만 공략해 죽이는 ‘합성치사(Synthetic Lethality)’ 기전으로, 기존 1세대 PARP 억제제 투여 시 발생하는 내성을 극복할 수 있는 유망한 대안으로 조명받고 있다.

USP1 억제제 시장에는 아직 규제 당국의 허가를 받은 약물이 등장하지 않은 상태다. 현재 로슈(KSQ-4279)와 엑셀릭시스(XL309) 등 글로벌 빅파마들이 임상 1상을 진행하며 치열한 개발 경쟁을 벌이는 중인데, 이들 선두 주자 중 적지 않은 수가 내약성 확보에 실패하며 최근 임상시험에서 고배를 마셨다.

일례로 미국 탱고 테라퓨틱스(TNG348)는 USP1 억제제의 임상시험 과정에서 중증 간 기능 이상 등 치명적인 부작용이 발생해 치료제 개발을 전면 중단한 바 있다. 종양 내부로 약물을 침투시키기 위해 지용성을 무리하게 높인 것이 체내 대사 과정에서 간세포를 파괴하는 현상으로 이어진 것으로 풀이된다.

종근당은 이러한 경쟁 약물들의 문제점을 간파하고, USP1 억제제 화합물 중심 골격에 ‘설폭시민(Sulfoximine)’이라는 작용기를 도입해 구조 설계 초기 단계부터 대사적 안전성을 획득하는 전략을 돌파구로 내세웠다.

설폭시민은 글로벌 신약 설계 분야에서 전통적인 설폰이나 설폰아마이드의 대체제로 부상한 작용기다. 화합물의 지용성을 줄이고 수용해도와 세포막 투과성을 끌어올리는 것이 특징이다.

이를 통해 종근당의 화합물은 표적인 USP1 효소 내부의 소수성 터널까지 파고들어 억제 효과를 내면서도, 약물 전체의 지용성은 낮춰 간 독성이나 심혈관계 오프타깃(off-target, 약물이 목표 조직 외 다른 부위에서 작용하는 현상) 부작용 리스크를 크게 낮췄다.

과거 스위스 노바티스에 1조 7000억 원 규모로 기술 수출했던 HDAC6 저해제 ‘CKD-510’의 사례처럼, 타깃 효소만을 정밀하게 타격하는 종근당 특유의 소분자 화합물 최적화 역량이 신규 항암제 포트폴리오에도 고스란히 이식된 모습이다.

종근당의 이 같은 독자적인 USP1 억제제 확보는 회사가 개발 중인 PARP1 선택적 저해제 파이프라인과의 병용 시너지 효과로도 이어질 가능성이 크다는 관측이다.

앞서 종근당은 올해 열린 미국 암연구학회(AACR 2026)에서 기존 약물의 혈액 독성을 극복한 뇌혈관장벽(BBB) 투과형 PARP1 선택적 저해제 ‘CKD-9001’의 전임상 데이터를 최초로 공개한 바 있다.

향후 체내 대사 안전성이 확보된 자체 USP1 억제제와 CKD-9001을 병용 투여할 경우, 뇌로 전이된 고형암 환자에서 강력한 이중 합성치사 효과를 기대할 수 있다.

이러한 상황을 고려할 때, 종근당이 개발을 추진 중인 USP1 억제제는 향후 독자적인 파이프라인으로서 가치뿐만 아니라, 회사가 보유한 항암제 포트폴리오의 외연을 넓히는 핵심 전략 자산이 될 가능성이 크다는 분석이다.

USP1 억제제 시장에서 글로벌 빅파마들의 개발 좌절이 잇따르는 가운데, 후발 주자인 종근당이 차별화된 화학 구조를 바탕으로 새로운 이정표를 제시할 수 있을지 업계의 관심이 쏠린다.