[mdtoday = 이승재 의학전문기자]간암의 종양 성장과 면역 회피 현상을 동시에 유도하는 핵심적인 분자생물학적 드라이버로 '프로스타글란딘 E 합성효소 3'의 새로운 핵 내 전사 조절 기능이 규명됐다.

'PTGES3'의 병리적 과발현이 간암의 증식 및 종양 미세환경에 미치는 세포분자학적 기전을 역학적으로 추적한 연구가 '분자의학(Molecular Biomedicine)'에 실렸다.

간암 또는 간세포암(hepatocelluar carcinoma)은 전이율이 높고 치료적 예후가 불량한 치명적인 암종이다.

그동안 임상 학계는 간암의 억제를 위해 다양한 표적 인자들을 탐구해 왔으나, 암세포 자체의 증식 신호와 면역 세포의 활성을 억제하는 상위 분자 조절 네트워크 간의 교차 경로를 선제적으로 스크리닝하는 데는 한계가 있었다.

'프로스타글란딘 E 합성효소 3(PTGES3)'은 분자생물학적으로 단백질의 복구 기전에 관여하는 '샤페론'의 일종인 'HSP90'의 보조 인자로만 인지됐으며, 간암의 불량한 예후와의 관련성은 베일에 싸여 있었다.

중국과학원(CAS) 헤페이 물리과학연구원 왕훙즈(Wang Hongzhi) 교수 연구팀은 간세포암 환자의 임상 유전체 데이터 분석과 함께 디에틸니트로사민(DEN)으로 유도된 간암 마우스 모델을 활용하여 연구를 진행했다.

연구팀은 단일세포 RNA 시퀀싱(Single-cell RNA sequencing) 기법과 다중 오믹스 스크리닝을 도입해 간암 세포 내 PTGES3 유전자의 발현을 억제했을 때 종양 주위 면역 세포 인프라가 어떻게 재편(Reshaping)되는지 정밀 대조했다.

연구 결과 간세포암 환자의 종양 조직 내에서 세포질 단백질로 알려진 PTGES3가 오히려 핵(Nucleus) 내부로 이동해 '핵 전사 조절 인자'로 기능하며 비정상적으로 과발현되어 있음이 확인됐다.

이 유전자의 발현 수치가 높을수록 환자들의 장기 생존율 예후 그래프는 가파르게 하향 곡선을 그렸다.

구체적인 분자 기전을 보면, PTGES3는 세포 내 주요 생존 및 증식 경로인 'PI3K/AKT/mTOR' 신호 전달 경로를 과활성화하여 간암 세포의 분열과 전이를 강력하게 견인했다.

실제 마우스 모델에서 간세포 내 'Ptges3' 유전자를 선택적으로 결손(Knockdown)시키자, 종양의 성장 궤적이 유의미하게 억제되는 성적표가 확인됐다.

단일세포 시퀀싱 분석 결과 유전자 억제는 종양 미세환경 내에서 암세포의 성장을 돕고 면역을 억제하는 유해 마커인 M2 대식세포(M2 macrophages)의 빈도를 급감시키는 예후 반전을 유도했다.

이처럼 암세포 증식과 면역 억제가 동시 다발적으로 일어나는 반전 메커니즘의 중심에는 'PTGES3/SP1/TGF-β 축'이 자리 잡고 있었다.

PTGES3 단백질은 전사 인자인 'SP1'의 프로모터 영역에 직접 결합해 이를 활성화하고, 아래 영역(downstream)에서 강력한 면역 억제성 물질인 'TGF-β' 분비를 폭발적으로 촉진시켰다.

이 과정은 기존의 프로스타글란딘 합성 샤페론 경로와는 완전히 독립적인 핵 내 전사 활성 기전으로 작동했다.

연구팀이 세포 모델에 TGF-β 신호 차단제(Blockade)를 투여하자 PTGES3가 유발했던 암 증식 및 면역 억제 기전이 나타나지 않았다.

연구진은 간암 세포의 자율적 증식과 종양 미세환경의 면역 억제 기전에 다각적인 드라이버로 작용하는 PTGES3 마커의 활성이 간암 이행률을 높이는 확실한 상위 독립 위험 인자이며, 현행 간암 치료 지침에 이 신호축을 차단하는 표적 치료와 면역 관문 억제제를 결합하는 융합적 치료 가이드를 도입하는 것이 소화기 종양학계의 새로운 지평이 될 것이라고 결론지었다.