[mdtoday = 이승재 의학전문기자] 난소암 표준 항암제 '시스플라틴'의 내성 발현 기전이 암세포 내부의 뼈대 구조인 '미세소관'의 변성과 관련이 있다는 연구 결과가 나왔다.

난소암 세포의 미세소관 안정화 기전과 항암제 감수성 회복 경로를 분자 수준에서 조사한 연구가 '셀 리포트(Cell Reports)'에 실렸다.

난소암은 초기 치료 반응은 우수하나 높은 비율로 재발하며, 재발 시 기존 항암제에 강한 저항성을 획득하는 불량한 예후를 보인다.

그동안 임상 학계는 난소암 치료에 쓰이는 표준 항암제 시스플라틴(cisplatin)이 암세포의 DNA 가닥에 결합해 손상을 유발하는 기전에 주목해 왔다.

그러나 많은 환자들이 '암세포가 사멸했다'는 진단을 받은 후 얼마 지나지 않아 종양이 더욱 강력한 내성을 장착하고 돌아오는 역학적 원인에 대해서는 분자 조절 네트워크 수준의 명확한 가이드라인이 부족했었다.

미국 미시간 주립 대학교(Michigan State University) 인간의학대학 정밀보건 프로그램 및 약리·독성학과의 사치 호리바타(Sachi Horibata) 교수 연구팀은 시스플라틴 및 카보플라틴(carboplatin) 투여 시 난소암 세포가 생존을 위해 내부 구조를 어떻게 변화시키는지 추적했다.

연구팀은 암세포가 스트레스 환경 하에서 미세소관을 안정화하기 위해 이른바 '투불린 코드(Tubulin code)'라고 불리는 구조적 프로필을 재편하는 과정에서 특정 단백질의 과발현이 독립적인 유해 인자로 작용함을 확인했다.

연구 결과 암세포의 항암제 내성 유도와 생존력 방어의 중심에 '투불린 중합 촉진 단백질 3(TPPP3)'이 자리 잡고 있음이 확인됐다.

TPPP3 단백질 수치가 높게 측정된 난소암 세포들은 시스플라틴이 미세소관 내부 스캐폴딩(Scaffolding, 세포 내 뼈대 기질)을 붕괴시키려 할 때, 이 구조를 강박적으로 고정하고 방어해 내는 모습을 보였다.

반면, 생체 내 분자 스크리닝 결과 TPPP3 발현량이 낮은 환자군일수록 항암제 치료 반응률이 높았으며 장기 생존율 역시 확연히 우수했다.

실험실 모델에서 난소암 세포 내의 TPPP3 단백질을 선택적으로 결손(Remove)시키자, 유해한 구조적 방어막이 해제되면서 암세포가 시스플라틴에 대해 가졌던 약물 감수성(Sensitivity)이 유의미하게 대폭 복원되는 반전이 관찰됐다.

TPPP3가 암세포를 지키는 일종의 '보호 방패' 역할을 수행하고 있었던 셈이다.

연구팀은 이번 발견이 단순히 DNA 복구 메커니즘을 넘어, 암세포의 물리적 형상과 세포 골격을 유지하는 투불린 코드의 후성유전학적 변형을 표적으로 했다는 점에서 큰 의의가 있다고 명시했다.

기존 항암제를 완전히 대체하기보다 TPPP3 차단하는 방식을 병용함으로써 기존 표준 치료의 효능을 한 단계 업그레이드할 수 있는 유효한 지침이 되기 때문이다.

향후 임상 현장에서 TPPP3를 항암제 내성 고위험군을 선제적으로 발굴하는 바이오마커로 활용하는 정밀 의료 체계가 가이드라인에 통합될 것으로 기대된다.

연구진은 난소암 세포의 자율적 구조 안정화와 약물 저항성 기전에 핵심 드라이버로 작용하는 TPPP3 마커의 과발현이 항암제 내성 이행률을 높이는 확실한 상위 독립 위험 인자이며, 현행 난소암 치료 지침에 TPPP3 차단제와 시스플라틴계 약물을 결합하는 융합적 치료 가이드를 도입하는 것이 부인종양학계의 새로운 이정표가 될 것이라고 결론지었다.