[헬스코리아뉴스 / 서정필] 미국 식품의약국(FDA)이 희귀질환·첨단바이오의약품 심사에서 몇 달 전과는 다른 판단을 잇따라 내놓고 있다. 마티 마카리(Marty Makary) 전 국장 재임 당시 제동이 걸렸거나 추가 자료 제출이 요구됐던 개발 자산들이 최근 들어 재심사 또는 재제출 절차를 밟고 있다.

이번 변화의 핵심은 대조군 없는 임상, 외부대조군, 대리표지자, 가속승인의 범위를 FDA가 어디까지 인정할 것인가에 있다. 같은 데이터를 두고도 FDA의 판단 기준이 달라지면서 승인 가능성이 다시 열리고 있다는 분석이 나온다. 업계에서는 이를 두고 ‘마카리 흔적 지우기’라는 해석이 나온다.

열흘 새 세 건, 기사회생 기회 확보

가장 먼저 방향이 바뀐 사례는 유니큐어(uniQure)의 헌팅턴병 유전자치료제 후보물질 ‘AMT-130’이다. 유니큐어는 지난달 17일 “FDA가 ‘AMT-130’의 3년 임상 1/2상 자료를 근거로 생물의약품허가신청(BLA)을 제출할 수 있다는 입장을 전달했다”고 밝혔다.

이는 FDA의 이전 판단과 다른 것이다. FDA는 지난해 말까지만 해도 기존 임상자료만으로는 허가 신청 근거가 충분하지 않다는 취지의 입장을 보였고, 추가 임상 필요성을 제기했다. 그러나 이번에는 3년 추적자료와 외부대조군 비교를 기반으로 가속 승인 신청을 검토할 수 있다는 쪽으로 돌아섰다. 헌팅턴병은 질병 진행을 늦추는 승인 치료제가 없는 질환이다. FDA가 미충족 의료수요가 큰 희귀질환에서 마카리 전 국장 시절과 달리 임상 설계의 한계를 보다 유연하게 해석하기 시작했다는 분석이 나오는 이유다.

리젠엑스바이오(Regenxbio)의 헌터증후군 유전자치료제 후보물질 ‘나브순리(NAVSUNLI, 성분명 : 클레미드소진 란파르보벡·clemidsogene lanparvovec)’도 비슷한 경로를 밟고 있다. FDA는 지난 2월 이 후보물질에 대해 보완요구서한(CRL)을 발송했다. 핵심은 임상 설계의 불확실성이었다. FDA는 당초 추가 환자 등록과 무처치 대조군을 포함한 추가 연구 필요성을 제기했다.

그러나 6월 중순 이후 분위기가 확 달라졌다. 리젠엑스바이오는 “FDA가 기존 임상자료를 가속승인 경로에서 검토할 수 있다고 인정했으며, 추가 환자 등록이나 별도 연구, 무처치 대조군 도입이 필요하지 않다는 입장을 전달했다”고 밝혔다. 회사는 7월 Type A 미팅을 거쳐 3분기 중 BLA를 다시 제출한다는 계획이다. FDA도 재제출 자료를 신속히 검토하겠다는 입장을 보인 것으로 알려졌다.

리플리뮨(Replimune)의 흑색종 치료제 후보물질 ‘RP1’ 역시 마찬가지다. FDA는 지난 6월 26일 RP1과 면역항암제 옵디보(Opdivo, 성분명 : 니볼루맙·nivolumab) 병용요법에 대한 BLA 재제출을 ‘클래스 1(Class 1)’로 접수했다. 심사 기한은 오는 8월 2일로 잡혔다.

클래스 1 재제출은 통상 대규모 추가 임상자료 검토가 필요하지 않은 사안에 적용된다. ‘RP1’은 앞서 진행성 흑색종 환자를 대상으로 한 IGNYTE 임상자료를 근거로 가속승인을 추진했지만, 대조군 없는 단일군 임상 설계와 병용요법에서 ‘RP1’의 기여도를 분리하기 어렵다는 점 등이 문제로 지적돼 왔다. 그럼에도 FDA는 이번 재제출을 신속 심사 트랙에 올렸고, 7월 말 자문위원회 개최 가능성도 통보했다.

지옥의 문에서 되살아날 기회를 잡은 이들 품목은 공통점을 가지고 있다. 모두 미충족 의료 수요가 높고, 무작위 대조 임상만으로 판단하기 어려운 희귀질환 또는 난치질환 영역의 약물이라는 사실이다. 이전 FDA 판단에서는 추가 근거가 요구됐지만, 최근 들어 기존 자료를 다시 검토하는 방향으로 돌아섰다는 점도 같다.

단일 사례 아닌 FDA 심사기조 변화

FDA가 논란 많은 신약을 구제한 전례가 없었던 것은 아니다. 바이오젠(Biogen)의 알츠하이머 치료제 ‘아두헬름(Aduhelm, 성분명 : 아두카누맙·aducanumab)’, 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)의 뒤셴근이영양증 치료제 ‘엘레비디스(Elevidys, 성분명 : 델란디스트로진 목세파르보벡·delandistrogene moxeparvovec)’가 대표적이다.

두 사례 모두 유효성 입증 수준을 둘러싼 논란이 컸다. ‘아두헬름’은 임상적 유익성이 충분히 입증됐는지에 대한 의문 속에서 가속승인을 받았다. ‘엘레비디스’도 대리표지자와 임상적 유익성의 연결성을 둘러싼 논쟁이 이어졌다. 환자단체의 요구, 미충족 수요, FDA 수뇌부의 판단이 맞물리면서 예외적 승인이 이뤄졌다는 평가가 많았다.

그러나 최근 흐름은 이 두 사례와는 성격이 다르다. 특정 제품 하나에 대한 예외적 결단이라기보다, 희귀질환·세포치료제·유전자치료제 전반에서 FDA의 판단 기준이 다시 조정되는 양상이다.

대조군 없는 단일군 임상을 어디까지 인정할 것인가. 외부대조군이나 자연사 자료를 실제 허가 근거로 얼마나 활용할 것인가. 대리표지자를 근거로 한 가속승인을 어느 범위까지 허용할 것인가 등 주요 쟁점에서 마카리 체제와는 다른 방향의 결정이 속속 나오고 있다.

FDA의 정책 변화는 국내 제약·바이오 업계도 예의주시하는 부분이다. 희귀질환, 세포치료제, 유전자치료제, 방사성의약품, 항암바이러스 등 대규모 무작위 대조 임상 설계가 어려운 분야에서는 FDA의 심사 기조 변화가 개발 전략에 적지 않은 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

일단 단일군 임상과 외부대조군, 대리표지자의 활용 범위가 넓어진다면 우호적인 환경이 조성될 수 있다. 다만 이를 곧바로 국내 기업의 수혜로 연결하기는 어렵다. 이번에 재심사 또는 재제출 기회를 확보한 후보물질들은 모두 FDA와 장기간 협의를 거쳐 온 후기 개발 단계 자산들이다.

따라서 초기 임상 단계에 머물러 있거나 미국 허가 전략이 구체화되지 않은 국내 파이프라인은 같은 효과를 기대하기는 어렵다. 실제로 마카리 이후 FDA가 문을 열어준 것은 ‘부족한 데이터’가 아니라 ‘다른 방식으로 해석 가능한 데이터’다. 이 차이를 구분해야 한다.

향후 FDA 정책 방향은 정식 국장 임명 이후 보다 분명해질 것으로 보인다. 다만 현재까지 나타난 심사 기조만 놓고 보면 희귀질환과 첨단바이오의약품 분야에서 이전보다 유연한 접근이 가능하다는 점은 분명해지고 있다. 국내 업계 역시 성급한 낙관론보다는 이러한 변화의 흐름을 면밀히 지켜볼 필요가 있다.