[mdtoday = 박세용 의학전문기자] 전이성 투명세포형 신장암 환자들을 대상으로 차세대 'HIF-2α' 억제제 '카스다티판'의 효용성과 안전성을 평가한 최초의 인간 대상 임상시험 결과가 나왔다.

차세대 분자 표적 약제인 '카스다티판'의 임상적 유효성과 하방 신호 경로의 바이오마커 변동성을 정밀 조사한 'ARC-20' 1상 임상시험 결과가 국제 학술지에 게재됐다.

투명세포형 신장암(clear cell RCC)은 전체 신장암의 대부분을 차지하며, 전이 단계로 이행될 경우 예후가 극도로 불량한 치명적인 만성 종양 질환이다.

분자생물학적으로 투명세포형 신장암 대부분은 '폰 히펠-린다우(VHL)' 유전자 결손 등으로 인해 '저산소 유도인자-2α(HIF-2α)'가 축적되어 발생한다.

HIF-2α의 축적은 종양의 자율적 증식과 전신 전이 위험을 가속화하는 기전으로 전이 위험을 높인다.

2019년 세포의 산소 감지 기전을 규명해 노벨 생리의학상을 수상한 윌리엄 케일린(William G. Kaelin Jr.) 교수의 생물학적 발견은 이러한 HIF-2α 표적으로 한 신장암 치료제 개발의 원천적 토대가 됐다.

미국 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 토니 슈에이리(Toni K. Choueiri) 의학박사 연구팀은 기존에 면역항암제나 표적치료제 등 표준 가이드라인 요법을 모두 거친 후 재발 및 진행된 전이성 투명세포형 신장암 환자 127명을 코호트로 구성해 단일군(Single-arm) 임상시험을 진행했다.

연구팀은 환자들에게 HIF-2α 억제제 카스다티판(Casdatifan)을 저용량부터 점진적으로 증량(Dose escalation) 투여하며 약물학적 독성 프로필을 모니터링하고, 혈액 및 종양 조직 생검을 통해 하방 신호 전달계의 분자학적 차단 메커니즘을 조사했다.

연구 결과, 카스다티판은 높은 효능과 함께 뛰어난 선택적 결합력을 보였다.

특히 향후 임상 3상 연구의 최종 권장 용량으로 선정된 100mg 투여군에서 환자의 35%가 종양 크기가 유의미하게 줄어드는 객관적 반응(Objective response)을 나타내는 우수한 결과가 나타났다.

또한 약물 투여 후 유발된 부작용들은 기존 HIF-2α 억제제 계열에서 예상되는 범주(빈혈 등) 내에 머물러 통제 및 관리가 용이한 수준(Manageable)이었으며, 전반적인 임상적 내약성 또한 합격점을 받았다.

광범위한 바이오마커 스크리닝 결과에서도 혈액 및 조직 내 HIF-2α 활성 저도와 하방 신호 경로의 억제가 실제 환자들의 임상적 이점(Clinical benefit) 흐름과 비례하는 모습을 보였다.

약물이 대사 장벽을 뚫고 표적 조직에 정확히 적중해 기전적으로 유효하게 작용하고 있음이 독립적으로 입증된 셈이다.

연구팀은 이번 1상 데이터를 바탕으로 카스다티판의 임상적 실효성을 확증하기 위해 대규모 다국적 무작위 배정 3상 임상시험인 'PEAK-1'에 전격 돌입했다고 명시했다.

해당 임상 3상은 면역항암제 치료 후 종양이 다시 진행된 전이성 투명세포형 신장암 환자를 대상으로 카스다티판과 기존 표준 표적치료제인 카보잔티닙(Cabozantinib)을 병용 투여한 군과 카보잔티닙 단독 투여군 간의 예후 성적표를 직접 대조하는 구조로 설계됐다.

연구진은 신장암 세포의 자율적 성장과 전이 대사에 다각적인 드라이버로 작용하는 HIF-2α 단백질의 활성이 신장암 이행률을 높이는 확실한 상위 위험 인자이며, 현행 진행성 신장암 치료 지침에 차세대 HIF-2α 억제제 단독 또는 병용 요법을 도입하는 것이 비뇨기종양학계의 새로운 지평이 될 것이라고 결론지었다.