[헬스코리아뉴스 / 이순호] 국산 28호 신약인 일동제약의 만성 B형 간염 치료제 ‘베시보(성분명: 베시포비르 디피복실 말레산염)’가 길리어드사이언스의 ‘비리어드(성분명: 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 이하 TDF)’ 대비 간세포암종(HCC) 발생 위험을 유의미하게 낮춘다는 대규모 전국 단위 연구 결과가 나왔다.

앞서 6개 의료기관이 참여한 다기관 연구에 이어 국가 단위의 방대한 실제 임상 근거를 통해서도 베시보의 우월성이 다시 한번 입증되면서 B형 간염 치료제 시장에서 베시보의 입지는 한층 탄탄해질 전망이다.

14일 본지 취재에 따르면, 순천향대부천병원과 순천향대천안병원의 내과 교수들로 구성된 공동 연구팀은 건강보험심사평가원(HIRA)의 전국 청구 데이터를 활용한 대규모 후향적 코호트 연구를 통해 이 같은 결과를 얻어냈다.

연구팀은 2018년 1월부터 2022년 12월까지 항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형 간염 환자 중 베시보 또는 TDF(오리지널 및 제네릭 모두 포함)로 처음 치료를 시작한 환자들을 추적 관찰했다. 관찰 대상 환자는 3만 2383명으로, 이 중 베시보 투여군은 2358명, TDF 투여군은 3만 25명이었다.

관찰 연구의 특성상 불가피하게 발생하는 환자군 사이의 기저 특성 불균형에 따른 선택 편향을 통제하기 위해 연구팀은 세밀한 통계적 기법을 도입했다.

연령, 성별, 약물 투약 기간, 동반 질환 중증도를 나타내는 찰슨 동반질환지수(CCI), 간 대상부전 여부 등을 기준으로 1대 3 성향점수 매칭(Propensity Score Matching)을 정밀하게 수행한 결과, 두 그룹 간의 통계적 차이가 해소된 총 9432명(베시보 투여군 2358명, TDF 투여군 7074명)의 환자가 최종 분석 코호트로 선정됐다.

중앙값 3.2년의 추적 관찰 기간 베시보 투여군(총 5918인년 관찰)에서는 57건의 간세포암종이 발생했으며, 대상 환자 수가 더 많은 TDF 투여군(총 8만 3587인년 관찰)에서는 1268건의 간세포암종 발병이 보고됐다.

성향점수 매칭을 거친 두 그룹의 간세포암종 발생률을 1000인년(Person-years)당 수치로 환산해 직접 비교한 결과 베시보의 예방 효과가 두드러졌다.

베시보 투여군의 간세포암종 발생률은 9.63으로, TDF 투여군의 발생률인 15.36과 비교해 통계적으로 유의미하게 낮았다. 베시보 투여군 대비 TDF 투여군의 간세포암종 발생률비(Incidence Rate Ratio, IRR)도 1.59(P=0.001)를 기록해, 베시보를 복용하는 환자에 비해 TDF를 복용하는 환자에서 간세포암종에 걸릴 위험이 1.59배 더 높은 것으로 나타났다.

카플란-마이어(Kaplan-Meier) 무질병 생존 곡선 분석 지표에서도 투약 기간이 길어질수록 베시보의 간세포암종 억제력이 TDF보다 우수하다는 것이 확인됐다.

간경변증 관계없이 간암 발생 절반 ‘뚝’ … 변수 통제해도 우월성 ‘일관’

이번 연구 결과에서 특히 주목되는 점은 베시보의 간세포암종 예방 효과가 환자의 기저 질환 상태에 구애받지 않고 일관적으로 나타났다는 것이다.

간경변증이 없는 상대적 저위험군인 ‘비간경변증 환자군’에서 베시보와 TDF의 간세포암종 발생률은 각각 6.30과 11.16으로 보고됐으며, 이미 질병이 악화돼 간세포암종 발생 고위험군으로 분류되는 ‘간경변증 동반 환자군’ 하위 분석에서도 각각 23.42와 44.40으로 집계됐다. 즉, 베시보 투여군의 간세포암종 발생률은 간경변증 동반 여부와 관계없이 TDF 투여군의 절반 수준에 머물렀다.

다양한 위험 변수를 교정한 다변량 콕스 비례위험 회귀 분석(Multivariable Cox regression analysis)에서도 이와 같은 결과 패턴이 반복되며 신뢰성을 더했다.

해당 회귀 분석 모델에서는 고령, 남성, 기저 간경변증, 대상부전 상태와 함께 TDF 처방 자체가 간세포암종 발생을 부추기는 위험 인자(위험비 1.703)로 특정됐다.

연구진은 치료 적응증의 차이로 인한 잠재적 선택 편향을 제거하기 위해 말기 신부전(ESRD), 대상부전성 간경변증, 악성 종양 환자를 모두 제외한 민감도 분석(Sensitivity analysis)도 병행했다.

그 결과 베시보 투여군 대비 TDF 투여군의 간세포암종 발생률비(IRR)는 2.01로 나타나, 외부 변수의 개입 없이도 베시보가 우월한 방어 효능을 발휘하는 것으로 확인됐다.

다기관 연구·3상 임상서도 거듭 확인된 ‘간암 억제력’

베시보의 이 같은 간세포암종 발생 억제 효과는 앞서 진행한 다기관 후향적 연구와 3상 확장 임상 연구를 통해서도 검증된 바 있다.

지난 2017년부터 2022년 사이 세브란스병원, 가톨릭대학교 부천성모병원, 순천향대학교 부천병원, 고려대학교 안암병원, 서울대병원, 고려대학교 안산병원 등 6개 병원에서 처음 항바이러스 치료를 시작한 만성 B형 간염 환자 2889명을 대상으로 진행한 대규모 후향적 코호트 연구 결과에 따르면, 베시보 투여군은 주요 경쟁 제품들 대비 간세포암종(HCC) 발생 위험이 현저히 낮은 것으로 나타났다.

베시보 투약군의 간세포암종 발생률은 1000인년당 4.3건으로, 엔테카비르(오리지널 제품명: 바라크루드, 이하 ETV) 12.5건(P=0.029)과 TDF 12.3건(P=0.031) 대비 통계적으로 유의하게 낮았다. 테노포비르 알라페나미드(오리지널 제품명: 베믈리아, 이하 TAF) 9.2건과 비교해도 발생률이 낮았지만, 그 차이가 통계적으로 유의미하지는 않았다(P=0.09).

IPTW 분석과 PSM 분석에서도 TDF, TAF, ETV의 간세포암종 발생 위험이 베시보 대비 3배 이상 높은 것으로 확인됐다.

베시보는 과거 3상 확장 임상 연구에서도 장기 투여 시 간세포암종 위험이 크게 감소하는 것으로 나타난 바 있다.

해당 연구에서 베시보 투약 환자의 간세포암종 표준화 발생비(SIR)는 투약 7년 차와 8년 차에 각각 0.128(p=0.039), 0.109(p=0.027)를 기록했다. 이는 예측 모델과 비교할 때 실제 간세포암 발생률이 12.8%와 10.9%에 불과하다는 의미로, 베시보의 탁월한 장기 간암 억제 효과를 방증한다.

바이러스 억제 넘어 ‘간암 예방’ 약물로 … 반격 나선 국산 신약

만성 B형 간염 치료의 궁극적인 지향점이 혈중 바이러스 억제를 넘어 간세포암종 발생을 막아내는 것인 만큼, 베시보는 그동안 누적된 연구 결과를 통해 새로운 임상적 전기를 맞이하게 됐다.

기존에는 신장 기능 및 골밀도 안전성 측면에서 TDF 대비 부작용이 덜한 약물로 주로 인식됐으나, 이번 코호트 분석을 통해 종양 발생이라는 핵심 지표를 가장 확실하게 통제할 수 있는 약물이라는 사실이 다시 한번 입증된 것이다.

약물 복용을 멈출 수 없는 환자들에게 암 발생률 격차는 단순한 통계를 넘어 생존과 직결된 생명 연장의 척도다. 전 국민의 대다수를 포괄하는 심평원 데이터를 통해 검증된 간세포암종 발생 억제 효과는 향후 B형 간염 치료제 시장에서 베시보의 처방 확대를 견인하고 다국적 제약사들과의 경쟁 판도를 흔들 무기가 될 전망이다.

출시 초기 거대 다국적사 약물들의 틈바구니에서 안전성을 무기로 고군분투했던 국산 신약 베시보가 이러한 무기를 앞세워 처방 현장의 새로운 패러다임을 주도해 나갈 수 있을지 귀추가 주목된다.

한편, 이번 연구 결과는 대한의학회지(JKMS)에 최근 게재됐다.