[헬스코리아뉴스 / 서정필] 항체-약물 접합체(ADC, Antibody-Drug Conjugate)를 비롯한 차세대 항암제의 최대 숙제는 독성이다. 표적 항원이 정상 세포에도 발현돼 엉뚱한 조직을 공격하는 '오프 타깃(Off-target, 표적 이탈)' 독성이 ADC 기술의 고형암 적응증 확대의 걸림돌로 남아 있다. 그 대표적 해법으로 평소엔 항체를 가면으로 덮어 두었다가 종양에서만 무장을 푸는 마스킹(Masking·가리기) 기술이 있는데, 이 기술이 세대 교체기에 접어들면서 개발 경쟁이 더욱 치열하다.

마스킹 기술 진화…1세대 프로바디에서 2세대로

항암 항체 마스킹이란 항체나 약물의 활성을 평소엔 꺼두고, 종양에 도달했을 때만 켜는 기술을 일컫는다. 이 기술 1세대를 연 것은 미국 사이톰엑스(CytomX)의 플랫폼 프로바디(Probody)다. 항체의 결합 부위에 펩타이드 마스크를 씌워두었다가, 종양 미세환경(TME)에 과발현된 단백질 분해효소(프로테아제)가 마스크를 끊으면 활성화되는 방식이다.

그러나 한계가 뚜렷했다. 신약마다 마스크를 새로 설계해야 하고, 혈중 미량의 효소에도 마스크가 느슨해지는 누수(Leakage) 위험이 나타났기 때문이다. 한 번 잘리면 되돌릴 수 없다는 점도 약점이었다.

더 정교화된 2세대 경쟁: 항체 잠그는 3가지 해법

2세대 기술들은 1세대의 한계였던 설계 과정의 복잡성과 느슨한 차단력을 극복하기 위해 물리적·화학적 원리를 다차원적으로 융합하며 정밀도를 극대화하고 있다. 글로벌 기업들은 항체 표적 부위를 잠그는 방식에 따라 세 가지 독창적인 노선으로 경쟁을 벌이고 있다.

현재 사노피(Sanofi) 산하에 있는 미국 아뮤닉스(Amunix)는 항체의 결합 부위에 길고 거대한 고분자 덮개(XTEN)를 씌워 정상 조직의 접근을 물리적으로 차단한다. 종양에 도달해 암 주변에 가득한 효소가 연결부를 잘라내면 그제야 덮개가 벗겨지며 항체가 활성화된다. 매번 마스크를 새로 설계할 필요 없이, 동일한 XTEN 덮개를 여러 종류의 T세포 치료제에 그대로 적용할 수 있어 상용화 생산 효율이 압도적이다.

미국 바이오아틀라(BioAtla)의 ‘CAB’은 한 번 마스크가 잘려 나가면 다시 돌이킬 수 없었던 기존의 일회성 절단 방식을 극복한 가역적(상태를 되돌릴 수 있는) 기술이다. 이 기술은 종양과 정상 조직의 산성도(pH) 차이를 이용한다. 중성 상태의 정상 혈액(pH 7.4)에서는 항체 마스크가 굳게 닫혀 항원과 전혀 결합하지 않지만, 산성도가 높은 종양 미세환경(pH 6.0~6.5)에 진입하면 수소이온 농도 변화를 감지해 마스크가 저절로 열리며 암세포만 정밀 타격한다. 약물이 정상 혈류로 돌아가면 다시 가면이 자동으로 닫히는 정교함을 자랑한다.

미국 아다젠(Adagene)은 인공지능(AI)과 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 접목했다. 각 항체에 꼭 들어맞는 정밀한 결합 부위 마스크를 컴퓨터 계산 기반 설계(Computational Design)를 통해 초정밀로 찾아내는 기술이다. 정상 조직에서는 완벽하게 항체의 결합력을 억제하다가 종양 특이적 환경에서만 마스크가 떨어져 나가도록 정밀 제어함으로써, 마스크 개발에 드는 시간적·비용적 부담을 획기적으로 줄여 상용화 궤도에 빠르게 안착하고 있다.

리가켐바이오, '페이로드' 직접 잠그는 독창적 전략

해외 기업들이 주로 항체에 가면을 씌우는 '항체 수준의 마스킹'에 주력한다면, 국내 선두 주자인 리가켐바이오(LigaChem Biosciences)는 설계 층위가 다른 독창적인 해법을 제시한다. 항체는 그대로 열어두되, 세포를 직접 사멸시키는 무기인 페이로드(Payload·독성 항암제) 자체를 직접 잠그는 전략이다.

리가켐바이오는 인체 내 전달 시 치명적인 골수 독성 부작용을 유발해 글로벌 빅파마들이 줄줄이 개발을 포기했던 초고효능 페이로드 PBD(용어설명 참조)를 정밀 타격 대상으로 삼았다. 이 강력한 무기를 혈액 내에서는 아무런 독성을 띠지 않는 무해한 친수성 전구약물(Pro-PBD) 상태로 꽁꽁 묶어 두었다가, 오직 암세포 내부의 리소좀(세포 내 소기관)에 도달했을 때만 빗장이 풀려 활성화되도록 정밀 설계했다.

회사는 “약물과 항체를 단단히 연결하는 리가켐 고유의 부위특이적 접합 플랫폼인 컨쥬올(ConjuAll) 기술이 개발 과정을 앞당겼다”고 설명한다.

이 기술이 적용된 ROR1 표적 ADC 후보물질 ‘LCB71(CS5001)’은 재발·불응성 림프종 임상 시험에서 높은 객관적 반응률(ORR)과 극대화된 안전성을 동시에 입증하며 글로벌 시장에서 차별화된 독보적 기술 가치를 증명해 내고 있다.

정밀 제어·환자 선별·규제 가이드라인 마련이 관건

다만 이 차세대 마스킹 플랫폼이 임상 현장에서 완벽한 표준 치료제(임상 현장에서 가장 권장되는 최선의 치료법)로 안착하기 위해서는 넘어야 할 문턱이 적지 않다.

우선 정상 조직과 종양 미세환경의 아주 미세한 차이를 오차 없이 구별해 내는 초정밀 제어력이 완벽히 담보되어야 한다. 정상 조직에서 가면이 조기에 벗겨지면 기존 치료제와 다름없는 부작용이 나타나고, 반대로 종양 내부에서 마스크가 충분히 열리지 않으면 약효가 반감되기 때문이다.

환자마다 천차만별인 종양 미세환경을 고려한 정밀한 선별 전략도 필수적이다. 어떤 환자의 종양 미세환경에서 마스킹이 가장 원활하게 해제되는지 사전에 예측할 수 있는 바이오마커(Biomarker, 생체표지자)와 동반진단 기술(치료제 투여 전 환자의 약물 반응성을 미리 검사해 환자를 선별하는 기술)을 함께 확보해야 실제 임상 성공률을 극대화할 수 있다.

이 밖에도 복잡한 분자 구조를 지닌 마스킹 약물을 균일한 품질로 대량 생산할 수 있는 공정 표준화 체계와, 완전히 새로운 작동 원리를 평가하고 허가해 줄 규제 당국의 명확한 심사 기준 마련도 주요 과제로 꼽힌다.

업계는 풀어야 할 과제가 적지 않지만, 항암제 최대 난제였던 오프 타깃 독성을 줄일 수 있다는 점에서 마스킹 기술의 성장 가능성을 높게 본다. 임상에서 독성 제어력을 증명한다면, 2세대 마스킹은 차세대 항암제의 새로운 축으로 자리 잡을 전망이다.

※[용어설명]

PBD(pyrrolobenzodiazepine·피롤로벤조디아제핀): 암세포의 DNA에 직접 결합해 복제를 방해함으로써 암세포를 강력하게 사멸시키는 항암제 성분(페이로드)이다. 하지만 약효가 너무 강력한 나머지 정상 세포까지 손상시켜 치명적인 골수 독성 등의 부작용을 일으키는 것으로 유명하다. 이 때문에 많은 글로벌 제약사들이 ADC 개발에 활용하려다 결국 포기했던 성분이다.