[헬스코리아뉴스 / 이순호] 안국약품이 차세대 면역항암제로 주목받는 인터루킨-7 수용체(IL-7R) 타깃 이중항체 신약 개발에서 유의미한 기술적 성과를 확보하고도 이를 상업화로 연결하지 못할 처지에 놓였다. 개발을 이어갈 연구 조직이 사라지면서 어렵게 확보한 핵심 원천 기술이 사장될 위기에 처했다는 지적이다.

15일 본지 취재에 따르면, 안국약품은 IL-7R에 대한 이중 특이성 항체 후보물질을 도출하고 이에 대한 독점적 권리를 확보하기 위해 특허 등록 절차를 진행 중이다.

해당 후보물질은 IL-7R의 두 가지 서브유닛인 IL-7Rα와 공통 감마 사슬(IL-2Rγ)에 동시에 결합하는 신규한 작용제(Agonist) 이중 특이성 항체에 관한 것이다.

인터루킨-7(IL-7)은 T 림프구의 발달과 항상성 유지, 장기 생존에 필수적인 사이토카인으로 널리 알려져 있다. 기존 유전 공학 기술을 활용한 재조합 IL-7 단백질은 T세포 증식을 촉진하지만, 반감기가 짧아 고용량 및 빈번한 투여가 필요하다는 점이 한계로 지적됐다.

안국약품은 이러한 한계를 극복하기 위해 단순히 IL-7 단백질의 반감기를 늘리는 기존 방식에서 벗어나, IL-7 수용체를 이루는 두 가지 서브유닛인 IL-7Rα와 공통 감마 사슬인 IL-2Rγ에 동시에 정밀 결합해 자연 리간드인 IL-7의 생리활성을 그대로 모방하거나 그 이상으로 향상시키는 이중 특이성 작용제 항체 개발에 나섰다.

공개된 출원 명세서에 따르면, 안국약품은 파지 디스플레이(Phage Display) 기법을 이용해 각각의 서브유닛에 특이적으로 결합하는 항체단편(scFv, 미니항체) 결합체를 선별했다. 이후 이들 결합체를 ‘놉-인투-홀(Knob-into-Hole, KIH)’ 구조의 이중 특이성 항체로 조립해 약리학적 활성을 평가했다.

연구진은 결합력을 비약적으로 끌어올리기 위해 초기 선별된 바인더 조합을 기반으로 인위적인 돌연변이 라이브러리를 제작하고, 경쟁적인 ‘오프-레이트 선별(Off-rate selection)’ 작업을 거쳐 결합 유지 시간을 극대화한 개선형 클론들을 발굴했다.

이를 통해 완성된 후속 후보물질들은 세포 기반 리포터 분석(SEAP)에서 강력한 효력을 입증했다. 초기 물질의 반수영향농도(EC50)는 373.00pM(피코몰)에 달했으나, 최적화 과정을 거친 후보물질들의 EC50은 3~10pM 수준으로 작용제 효능을 최대 100배 이상 강화했다.

하위 면역 활성 신호인 STAT5 단백질의 인산화(pSTAT5) 활성 역시 증가세를 보였다. 유세포 분석을 통한 평가 결과, 초기 물질은 최대 효능이 5.275% 수준에 그쳤으나, 친화도 최적화를 마친 후보물질들은 36.53%에 달하는 STAT5 인산화 유도 능력을 보였다.

DGIST 공동 연구서도 학술적 성과 … 차세대 면역항암제 메커니즘 입증

안국약품의 이러한 독자적인 IL-7R 타깃 이중 특이성 항체 기술은 앞서 대구경북과학기술원(DGIST)과 진행한 공동 연구의 결과와 무관하지 않다는 분석이다.

안국약품은 앞서 지난 2019년 DGIST와 손잡고 항암 바이오 항체 신약 후보 물질 발굴을 위한 공동연구를 진행해 왔다. DGIST는 타깃의 활성을 억제하는 기존의 길항제(Antagonist) 중심 항체 시장에서 벗어나, 타깃의 활성을 모방하거나 향상시키는 작용제 항체를 효과적으로 선별하는 독보적인 원천기술을 보유하고 있다.

양측의 산학 공동 연구는 실제 학술적 성과로도 이어졌다. 이들 공동 연구진은 4가 직렬 scFv-Fc(Tetravalent tandem scFv-Fc) 아키텍처를 도입한 차세대 이중특이성 IL-7R 작용제 항체 ‘TB4’를 구축하고 이에 관한 연구 성과를 최근 ‘단백질 공학 설계 및 선택(PROTEIN ENGINEERING DESIGN & SELECTION, PEDS)’를 통해 공개했다.

학술지에 게재된 논문에 따르면, TB4는 기존 ‘놉-인투-홀’ 포맷이 안고 있던 구조적 한계를 보완한 항체 공학적 결과물이다. IL-2Rγ는 체내에서 인터루킨-2, 4, 9, 15, 21 등 다양한 사이토카인이 공유하는 수용체다. 이 때문에 이중 특이성 항체가 IL-7Rα와의 결합 없이 IL-2Rγ에 단독으로 먼저 결합할 경우, 전신적인 부작용이나 의도치 않은 면역 교란이 일어날 위험이 존재했다.

연구진이 고안한 차세대 작용제 항체 TB4는 대칭형 구조를 통해 각 수용체 서브유닛에 대해 2가(bivalent)로 결합할 수 있는 총 4가(tetravalent)의 강력한 결합력을 확보했다. 이에 더해 IL-7Rα에 먼저 결합한 상태에서만 IL-2Rγ와 결합하는 ‘시스-표적화(cis-targeting)’ 메커니즘을 유도하도록 링커 길이와 도메인의 입체적 배치를 정밀하게 제어해 비특이적 결합으로 인한 독성 우려를 해결했다.

생물물리학적으로도 TB4는 독특한 작용 기전을 보였다. 천연 IL-7 리간드가 수용체에 결합하면 세포 내로 수용체가 빠르게 끌려 들어가 소실되는 ‘내재화(Internalization)’ 현상이 일어나지만, 거대한 4가 구조의 TB4는 세포막 표면에서 수용체 복합체를 단단히 고정해 내재화 속도를 현저히 지연시켰다.

이러한 현상은 수용체가 세포막에 오래 머물도록 유도하며, 궁극적으로 T세포 내부의 STAT5 신호전달을 장기적이고 지속적으로 유지하는 효과로 이어졌다. 일회성 자극을 넘어 T세포의 장기적인 생존과 수적 확장을 도모할 수 있는 약리학적 기반을 마련한 것이다.

연구 조직 해체에 가로막힌 상업화 … 원천 기술 사장 위기

이러한 성과에도 불구하고, 안국약품의 IL-7R 표적 이중 특이성 작용제 항체 기술은 실제 상업화라는 결실로 이어지기가 어려울 전망이다. 회사가 바이오 의약품 개발 조직을 해체하고 관련 프로젝트를 중단했기 때문이다.

업계에 따르면, 안국약품의 바이오연구실에 근무하던 연구원 12명은 지난해 회사로부터 전원 권고사직을 받아 퇴사했다. 이에 따라 안국약품의 R&D 조직에서 바이오연구실도 자연스레 사라졌다.

결과적으로 회사가 DGIST와 공동 연구에 이어 특허 등록까지 추진하며 상업화 의지를 보였던 IL-7R 타깃 이중 특이성 항체 신약 역시 후속 개발이 불투명해졌다. 특허 기술과 학술적 성과는 남아 있지만, 이를 상업화 단계로 진입시키기 위한 인적 동력을 상실한 것이다.

안국약품의 이러한 인력 감축과 조직 개편은 바이오 신약 개발이라는 장기적 과제보다 기존 케미컬 의약품의 수익성 개선과 효율화에 R&D 자원을 집중하겠다는 경영 전략의 변화로 풀이된다.

이러한 전략적 방향 선회는 수익성 확보라는 현실적 필요성에서 비롯된 것이지만, 신약 개발의 결실을 보기 위해 긴 호흡을 유지해 온 그간의 노력이 물거품이 될 수 있다는 점에서 우려가 제기된다.

케미컬 의약품을 넘어 글로벌 바이오 기업으로 도약하려던 안국약품의 도전이 수익성 악화와 내부 조직 정비라는 현실적인 벽에 부딪혀 이대로 좌초될지 업계의 이목이 쏠린다.