[헬스코리아뉴스 / 임도이] 베링거인겔하임의 새로운 경구용 폐섬유증 치료제 ‘자스케이드(JASCAYD, 성분명: 네란도밀라스트·nerandomilast)’가 유럽 시장에 진입한다. 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)에서는 10여 년 만에, 진행성 폐섬유증(Progressive Pulmonary Fibrosis, PPF)에서는 5년여 만에 등장한 새로운 치료제로, 제한적이었던 폐섬유증 치료 선택지가 확대될 전망이다.

베링거인겔하임은 현지시간 7월 17일 유럽연합 집행위원회(EC)가 성인 IPF 및 PPF 치료제로 ‘자스케이드’의 판매를 승인했다고 밝혔다. 이번 승인은 지난 5월 21일 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)가 채택한 긍정 의견에 따른 것이다.

‘자스케이드’는 하루 두 차례 복용하는 경구용 저분자 치료제로, 유럽연합에서 승인된 최초의 PDE4B 우선 억제제다. 섬유화와 염증 반응에 관여하는 포스포디에스테라제4B(Phosphodiesterase 4B, PDE4B)를 선택적으로 억제해 섬유화 촉진 성장인자와 염증성 사이토카인의 발현을 낮추는 기전이다.

EMA는 ‘자스케이드’가 위약과 비교해 노력성폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 감소 속도를 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 낮췄다고 평가했다. 제품은 9mg과 18mg 필름코팅정으로 공급되며, 두 용량 모두 하루 두 차례 투여한다.

2350여명 참여한 3상서 폐 기능 저하 억제

이번 승인은 IPF 환자를 대상으로 한 임상 3상 ‘FIBRONEER-IPF’와 PPF 환자를 대상으로 한 ‘FIBRONEER-ILD’ 결과를 근거로 이뤄졌다. 두 연구에는 총 2350여명의 환자가 참여했으며, 치료 시작 시점부터 52주차까지 FVC의 절대 변화가 1차 평가지표로 설정됐다.

FVC는 환자가 최대한 숨을 들이마신 뒤 강하게 내쉴 수 있는 공기의 양이다. 폐섬유증이 진행될수록 감소하기 때문에 폐 기능 저하와 질환 진행 정도를 평가하는 대표적인 지표로 활용된다.

‘FIBRONEER-IPF’에서는 총 1177명의 환자가 네란도밀라스트 18mg, 9mg 또는 위약군에 1대 1대 1로 무작위 배정됐다. 연구 참여자의 77.7%는 등록 당시 닌테다닙 또는 피르페니돈 등 기존 항섬유화제를 복용하고 있었다.

52주차 FVC의 보정 평균 변화량은 네란도밀라스트 18mg 투여군이 –114.7mL, 9mg 투여군이 –138.6mL로 나타났다. 위약군은 –183.5mL였다.

위약군과 비교한 FVC 변화량의 차이는 18mg 투여군이 68.8mL, 9mg 투여군이 44.9mL였다. 두 용량 모두 위약과 비교해 폐 기능 감소 폭을 통계적으로 유의하게 줄였다.

PPF 환자를 대상으로 한 ‘FIBRONEER-ILD’에서는 1176명이 네란도밀라스트 18mg, 9mg 또는 위약을 한 차례 이상 투여받았다. 연구 참여자의 43.5%는 등록 당시 기존 치료제로 닌테다닙을 사용하고 있었다.

52주차 FVC의 보정 평균 변화량은 네란도밀라스트 18mg 투여군이 –98.6mL, 9mg 투여군이 –84.6mL였다. 위약군은 –165.8mL로 집계됐다.

위약군과 비교한 FVC 변화량의 차이는 18mg 투여군이 67.2mL, 9mg 투여군이 81.1mL로, 두 용량 모두 폐 기능 저하 속도를 통계적으로 유의하게 늦췄다.

두 연구는 기존 항섬유화제를 복용하는 환자와 복용하지 않는 환자를 모두 포함해 진행됐다. ‘FIBRONEER-IPF’ 참여자의 77.7%는 닌테다닙 또는 피르페니돈을, ‘FIBRONEER-ILD’ 참여자의 43.5%는 닌테다닙을 사용하고 있었다는 점에서 실제 임상 환경을 폭넓게 반영했다.

설사가 가장 흔한 이상반응…중대한 이상반응은 군 간 유사

가장 흔하게 보고된 이상반응은 설사였다. ‘FIBRONEER-IPF’에서 설사 발생률은 네란도밀라스트 18mg 투여군 41.3%, 9mg 투여군 31.1%, 위약군 16.0%였다.

‘FIBRONEER-ILD’에서는 18mg 투여군의 36.6%, 9mg 투여군의 29.5%, 위약군의 24.7%에서 설사가 보고됐다. 중대한 이상반응 발생률은 두 연구 모두 네란도밀라스트 투여군과 위약군에서 전반적으로 유사했다.

베링거인겔하임은 네란도밀라스트를 단독 투여한 환자의 치료 중단률이 위약군과 유사했으며, 정기적인 간 기능 모니터링도 요구되지 않는다고 설명했다. 기존 폐섬유증 치료제의 부작용으로 치료를 중단하거나 용량을 줄이는 환자가 적지 않다는 점을 고려하면, 장기간 복용해야 하는 질환에서 내약성은 중요한 경쟁력이 될 수 있다.

이탈리아 희귀질환 전문매체 OMaR(Osservatorio Malattie Rare)도 CHMP의 긍정 의견을 다루면서 새로운 작용기전과 함께 장기 치료를 뒷받침할 수 있는 내약성에 주목했다.

OMaR는 기존 IPF와 PPF 치료제의 한계가 잘 알려져 있어 새로운 작용기전과 개선된 내약성을 갖춘 치료제 개발이 중요하다고 평가했다. 특히 네란도밀라스트가 폐 기능 저하를 늦추면서 비교적 양호한 내약성을 보였다는 점은 장기 치료 가능성을 뒷받침하는 요소라고 분석했다.

1차 지표 충족했지만 생존 개선 효과는 미확정

이번 승인으로 유럽 폐섬유증 치료에 새로운 선택지가 추가됐지만, 임상 결과를 생존 개선 효과로 확대 해석해서는 안 된다는 지적도 나온다.

두 연구 모두 FVC 감소를 늦추는 1차 평가지표는 충족했으나, 주요 2차 평가지표는 사전에 설정한 통계적 유의성 기준을 충족하지 못했다.

두 연구에서 사망은 수치상 감소하는 경향을 보였고, ‘FIBRONEER-ILD’에서는 명목상 통계적 유의성이 관찰됐다. 다만 주요 2차 평가지표가 충족되지 않은 만큼, 이를 네란도밀라스트가 생존율을 개선한 것으로 해석할 수는 없다.

‘자스케이드’의 현재 임상적 가치는 손상된 폐 조직을 회복시키거나 질환을 완치하는 데 있는 것이 아니라, 시간이 지나면서 지속되는 폐 기능 상실의 속도를 늦추는 데 있다.

그럼에도 원인과 환자 구성이 다른 IPF와 PPF 두 집단에서 일관되게 FVC 감소를 억제했다는 점은 의미가 작지 않다. 기존 치료제의 부작용이나 내약성 문제로 장기 치료에 어려움을 겪는 환자에게 새로운 선택지를 제공할 수 있다는 점에서도 의미가 있다.

기존 항섬유화제를 복용하는 환자들이 두 임상시험에 포함됐다는 점은 향후 병용치료 전략을 평가하는 근거가 될 것으로 보인다. 다만 기존 치료제와의 병용 효과와 안전성은 추가 연구와 실제 임상 데이터 축적을 통해 보다 구체적으로 확인할 필요가 있다.

주요국 허가 확대…섬유화 질환으로 개발 범위 넓혀

IPF와 PPF는 폐 조직에 비가역적인 흉터가 쌓이면서 산소 교환 능력이 점차 떨어지는 진행성 질환이다. 지속적인 마른기침과 호흡곤란, 피로 등이 나타나며, 한 번 손실된 폐 기능은 회복하기 어렵다.

IPF는 명확한 원인을 확인하기 어려운 폐섬유증으로, 주로 50세 이상에서 발생한다. PPF는 류마티스관절염이나 전신경화증 같은 자가면역질환, 석면·곰팡이 등 흡입 물질 노출 또는 원인을 알 수 없는 간질성폐질환에서 폐섬유화가 계속 진행되는 상태를 의미한다.

베링거인겔하임에 따르면 IPF와 PPF는 유럽에서 50만명 이상, 전 세계적으로 최대 920만명에게 영향을 미치는 것으로 추산된다. 진단 환자의 약 절반이 5년 이내 사망할 만큼 예후가 좋지 않은 질환이다.

‘자스케이드’는 미국에서 2025년 10월 IPF 치료제로 처음 허가된 데 이어 같은 해 12월 PPF 적응증까지 승인받았다. 이후 중국과 아랍에미리트, 일본, 태국, 영국, 브라질 등으로 허가 지역을 넓혔으며, 이번에 유럽연합에서도 두 적응증에 대한 판매 승인을 확보했다.

베링거인겔하임은 다른 국가에서도 허가 심사를 진행하고 있으며, 전신경화증과 근염 등 섬유화가 동반되는 류마티스질환으로 네란도밀라스트의 개발 범위를 확대하고 있다.

이번 유럽 승인은 장기간 치료 선택지의 변화가 제한적이었던 폐섬유증 분야에 새로운 작용기전의 치료제가 진입했다는 데 의미가 있다. 다만 실제 임상적 가치는 향후 장기 사용 데이터와 기존 항섬유화제와의 장기적인 병용 효과 및 안전성, 그리고 급성 악화와 생존에 미치는 영향 등이 축적되면서 더욱 분명해질 것으로 보인다.