[헬스코리아뉴스 / 임도이] 아밀로이드 베타와 타우 단백질 제거에 집중해온 알츠하이머병 치료제 개발이 손상된 신경세포의 DNA 복구 체계를 되살리는 방향으로 확장되고 있다.

영국 킹스칼리지런던(King’s College London) 연구진은 최근 선택적 레티노산 수용체 베타(retinoic acid receptor-β·RARβ) 작용제 ‘KCL-286’이 알츠하이머병 생쥐 모델에서 신경세포의 DNA 손상을 줄이고 신경염증을 완화했다는 연구 결과를 내놓았다.

관련 연구논문은 국제학술지 ‘FEBS 오픈 바이오(FEBS Open Bio)’에 최근 게재됐다. 연구진은 이번 결과가 아밀로이드 베타나 타우 단백질 하나를 직접 제거하는 기존 접근과 달리, 알츠하이머병과 관련된 여러 세포 병리 가운데 DNA 손상과 신경염증을 함께 겨냥하는 새로운 치료 가능성을 보여준다고 평가했다.

‘KCL-286’은 척수손상 치료제로 개발돼 사람을 대상으로 한 임상 1상에서 안전성과 내약성을 평가받은 경구용 저분자 후보물질이다. 알츠하이머병에 대한 효과는 아직 동물실험 단계지만, 사람 대상 초기 안전성 자료를 이미 확보했다는 점에서 후속 임상 개발 가능성이 주목된다.

아밀로이드·타우 아닌 신경세포 ‘복구 체계’ 표적

알츠하이머병은 뇌에 아밀로이드 베타가 축적되고 타우 단백질이 비정상적으로 엉키면서 신경세포의 기능이 점차 저하되는 퇴행성 뇌질환이다. 현재 개발되거나 허가된 주요 질병조절 치료제는 아밀로이드 베타를 제거하거나 축적을 줄이는 데 초점을 맞추고 있다.

최근에는 DNA 손상과 만성 신경염증도 알츠하이머병의 발생과 진행에 관여하는 주요 병리로 주목받고 있다. 신경세포는 수명이 길고 쉽게 대체되지 않아 시간이 흐를수록 DNA 손상이 축적될 수 있다. 특히 DNA의 두 가닥이 모두 끊어지는 이중가닥 절단(double-strand break·DSB)은 세포 기능과 생존에 큰 영향을 줄 수 있는 손상으로 평가된다.

‘KCL-286’은 비타민 A 신호체계에 관여하는 RARβ를 선택적으로 활성화한다. RARβ는 세포핵 안에서 신경계의 유지와 복구에 필요한 유전자 발현을 조절하는 핵수용체다.

따라서 ‘KCL-286’은 아밀로이드 베타와 타우 단백질을 직접 제거하기보다 신경세포의 DNA 복구 과정과 염증 반응에 관여하는 신호체계를 조절하는 방식으로 작용한다. 연구진은 이를 특정 병리 단백질 하나가 아닌 알츠하이머병과 연관된 복수의 세포 경로를 겨냥하는 접근으로 보고 있다.

연구팀은 스웨덴 이중 돌연변이(K670N·M671L)를 가진 인간 아밀로이드 전구단백질(APP)을 과발현하도록 만든 ‘Tg2576’ 알츠하이머병 생쥐 모델을 이용해 ‘KCL-286’의 효과를 평가했다. 이 생쥐 모델은 인간 아밀로이드 베타 생성이 증가하고 시간이 지나면서 뇌내 플라크가 축적되는 특성을 보인다.

신경세포 DNA 손상 줄이고 BRCA1 발현 높여

실험 결과 ‘KCL-286’을 투여한 생쥐에서는 신경세포의 DNA 손상이 감소했다. 약물은 신경세포의 DNA 이중가닥 절단 복구를 높였으며, 이 과정에는 DNA 복구인자 ‘BRCA1’의 발현 증가가 일부 관여한 것으로 나타났다.

BRCA1은 유방암과 난소암의 유전적 위험과 관련된 유전자로 널리 알려져 있다. 정상 세포에서는 손상된 DNA를 복구하고 유전체의 안정성을 유지하는 역할을 한다. 신경세포에서 BRCA1 기능이 약해질 경우 DNA 손상이 축적되고 세포 기능 저하로 이어질 가능성이 있다.

연구진은 ‘KCL-286’이 BRCA1 발현을 높이는 방식 등을 통해 신경세포의 DNA 복구 기능을 강화한 것으로 분석했다.

조너선 코코란(Jonathan Corcoran) 킹스칼리지런던 신경과학 교수는 DNA 이중가닥 절단을 밧줄이 일부 닳은 상태가 아니라 완전히 두 동강 난 것에 비유했다. 그는 “‘KCL-286’이 이러한 절단의 복구를 촉진해 알츠하이머병의 핵심 특징 가운데 하나를 겨냥할 수 있게 했다”고 설명했다.

미세아교세포·별아교세포 병적 활성도 완화

‘KCL-286’은 DNA 손상뿐 아니라 알츠하이머병과 관련된 신경염증에도 영향을 미쳤다.

연구팀은 약물을 투여한 생쥐에서 미세아교세포와 별아교세포의 비정상적인 형태 변화가 완화되고 정상 생쥐에 가까운 양상으로 조절된 것을 확인했다. 이는 병적인 교세포 활성 감소와 일치하는 결과라고 연구진은 설명했다.

미세아교세포는 뇌에 존재하는 면역세포로 손상된 세포와 불필요한 물질을 제거한다. 별아교세포는 신경세포에 영양을 공급하고 신경전달 환경을 유지하는 역할을 한다.

이들 세포는 정상적인 상태에서는 신경세포를 보호하지만, 알츠하이머병에서는 장기간 병적으로 활성화돼 염증 반응과 추가적인 신경세포 손상을 유발할 수 있다.

연구 결과는 ‘KCL-286’이 미세아교세포나 별아교세포를 비특이적으로 제거하는 것이 아니라, 알츠하이머병 생쥐에서 관찰되는 병적인 형태 변화를 완화했을 가능성을 보여준다.

연구 공동 제1저자인 나타샤 힐(Natasha Hill)은 “효과적인 알츠하이머병 치료제를 개발하려면 질환의 여러 측면을 함께 겨냥해야 한다”며 “‘KCL-286’은 질병 초기부터 시작되는 일부 경로를 포함해 여러 질환 관련 세포 경로에 영향을 미쳤다”고 말했다.

임상 1상 안전성 자료 확보…후속 개발에 강점

‘KCL-286’의 또 다른 특징은 알츠하이머병 치료 후보물질로 연구되기 전에 이미 사람을 대상으로 안전성 시험을 거쳤다는 점이다.

이 후보물질은 원래 척수손상 치료제로 개발됐으며, 건강한 성인을 대상으로 한 임상 1상에서 안전성과 내약성을 평가받았다. 킹스칼리지런던과 해외 전문매체는 ‘KCL-286’이 임상 1상 안전성 시험을 통과했으며 사람에게 전반적으로 내약성이 있는 것으로 확인됐다고 전했다.

이는 ‘KCL-286’이 알츠하이머병 환자에게 효과가 있다는 의미는 아니다. 임상 1상은 건강한 사람을 중심으로 약물의 안전성과 체내 움직임 등을 확인하는 초기 시험으로, 알츠하이머병 환자의 기억력이나 인지기능 개선 효과는 평가하지 않았다.

그럼에도 사람 대상 초기 안전성 자료를 이미 확보한 만큼, 완전히 새로운 전임상 후보물질과 비교하면 알츠하이머병 적응증을 대상으로 한 후속 임상 개발 과정에서 일부 시간과 위험을 줄일 가능성이 있다.

해외 전문매체 ‘드럭 디스커버리 뉴스(Drug Discovery News)’는 지난 14일 관련 연구를 소개하면서 기존 임상 1상 자료가 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 임상시험 진입을 앞당기는 데 도움이 될 수 있다고 평가했다.

인지기능 개선 효과는 아직 확인되지 않아

이번 연구는 알츠하이머병 치료 전략이 아밀로이드와 타우 단백질 제거를 넘어 신경세포 DNA 복구와 신경염증 조절로 넓어질 가능성을 보여준다. 특히 DNA 손상과 신경염증이라는 서로 다른 병리 경로를 하나의 약물로 함께 겨냥했다는 점에서 기존 접근과 차이가 있다.

해석에는 신중함이 필요하다. 이번 결과는 유전자변형 생쥐 모델에서 확인된 것으로, 사람의 알츠하이머병을 완전히 재현하지 못한다. 연구에서 확인된 핵심 결과도 신경세포 DNA 손상과 교세포의 형태·활성 변화에 관한 것이다.

환자에게 가장 중요한 기억력과 인지기능, 일상생활 수행능력이 개선되는지는 아직 확인되지 않았다. ‘KCL-286’이 실제 알츠하이머병 치료제로 개발되려면 환자의 뇌에서 표적에 도달해 동일한 생물학적 작용을 유도하는지 먼저 확인해야 한다.

이후 적절한 투여량과 장기 안전성을 확립하고, 임상시험을 통해 인지기능 저하와 질환 진행을 실질적으로 늦추는지도 검증해야 한다.

연구진은 이번 결과가 선택적 RARβ 활성화를 알츠하이머병의 잠재적인 질병조절 치료 전략으로 추가 연구할 근거를 제공한다고 평가했다.