[헬스코리아뉴스 / 이순호 기자] 휴온스그룹의 바이오 연구개발 자회사 휴온스랩이 독자적인 피하주사(SC) 제형 변경 플랫폼 기술 ‘하이디퓨즈(HyDIFFUZE)’를 이용해 개발 중인 항체-약물 접합체(ADC) 치료제 기술의 구체적인 윤곽이 드러났다. 엔허투, 트로델비 등 블록버스터 항암제를 초고농도로 제형화해 흡수율과 확산 속도를 크게 개선하는 내용의 특허 출원 기술이 공개된 것으로, 정맥주사(IV) 중심의 글로벌 ADC 시장에 새로운 지각변동이 예상된다.

23일 본지 취재에 따르면, 휴온스랩은 ‘항체 약물 접합체 및 히알루로니다제를 포함하는 피하투여용 약제학적 제제(이하 하이디퓨즈 플랫폼 기반 ADC 제제)’에 관한 특허 등록 절차를 진행 중이다. 고농도로 농축된 ADC 약물에 천연형 인간 재조합 히알루로니다제 PH20(HLB3-002)을 병용 투여해 약물의 피하 흡수율과 확산 속도를 개선하는 것이 이 제제 기술의 특징이다.

ADC는 암세포를 표적하는 항체에 강한 세포독성 약물(페이로드)을 결합한 특성상 높은 치료 효과를 내지만, 환자에게 고통을 수반하는 수 시간짜리 정맥주사(IV) 방식으로 투여돼 왔다. 그러나, 이러한 정맥투여는 체내 약물 농도가 순간적으로 치솟는 ‘스파이크’ 현상을 유발해 호중구 감소증, 폐질환 등의 전신 독성 부작용을 일으키는 원인으로 지적됐다.

휴온스랩의 하이디퓨즈는 이러한 한계를 극복하기 위해 천연형 인간 재조합 히알루로니다제(rHuPH20) 효소인 ‘HLB3-002(제품명 하이디자임)’를 기반으로 개발한 기술이다. 피하 조직의 히알루론산을 일시적으로 분해해 세포외기질의 장벽을 낮춰 고분자 바이오의약품이 림프계와 미세혈관을 통해 전신 순환계로 서서히 안정적으로 흡수되도록 유도하는 기전을 지녔다.

분해된 히알루론산은 24시간에서 48시간 이내에 완전히 재생돼 장기적인 조직 손상을 유발하지 않는다는 것이 큰 장점으로 꼽힌다.

엔허투·트로델비 품은 ‘하이디퓨즈’ … 비임상서 입증된 약동학적 우월성

휴온스랩의 이번 특허 출원 기술에서 가장 주목받는 대목은 글로벌 블록버스터 ADC 항암제 3종을 대상으로 입증한 비임상 약동학(PK) 데이터다.

최근 공개된 출원 명세서를 살펴보면, 휴온스랩은 트라스투주맙데룩스테칸(T-DXd), 트라스투주맙엠탄신(T-DM1), 사시투주맙고비테칸(SG) 등 3종의 대표적인 ADC 약물을 120~150mg/mL의 초고농도로 농축한 뒤 하이디퓨즈를 병용한 동물(랫드) 모델 실험을 진행했다.

먼저 다이이찌산쿄와 아스트라제네카의 유방암 치료제 ‘엔허투’의 주성분인 T-DXd를 120mg/mL 농도로 투여한 실험에서 하이디퓨즈 병용군은 최고 혈중 농도 도달 시간인 Tmax가 48시간으로 단독 투여군 96시간 대비 절반으로 단축했다.

이와 함께 최고 혈중 농도인 Cmax는 541.8ug/mL로, 엔허투 단독 투여군 388.6ug/mL보다 39.42% 증가했으며, 생체이용률을 대변하는 곡선하면적인 AUClast도 엔허투 단독 투여군(15만 858.2ug·hr/mL) 대비 21.52% 상승한 18만 3318.7ug·hr/mL을 기록했다.

로슈의 ‘캐싸일라’ 주성분인 T-DM1(120mg/mL) 실험에서도 유사한 경향이 확인됐다. 하이디퓨즈 병용군은 Tmax가 120시간(캐싸일라 단독 투여군)에서 88시간으로 짧아졌고, Cmax는 21.38%, AUClast는 25.00% 증가해 뛰어난 성능을 입증했다.

길리어드의 삼중음성유방암 치료제 ‘트로델비’의 주성분인 SG를 150mg/mL의 한계 농도로 농축한 조건에서는 하이디퓨즈의 위력이 더욱 두드러졌다. 트로델비 단독 투여 시 3만 7727.65ug·hr/mL에 불과했던 AUClast는 하이디퓨즈 병용 시 4만 7511.88ug·hr/mL로 25.93% 상승했으며, Cmax는 235.42ug/mL(트로델비 단독군)에서 351.35ug/mL(하이디퓨즈 병용군)로 49.24% 급증했다.

투여 용량 25% 감축에도 효능 ‘동등’ … ADC 난제 ‘독성·점도’ 다 잡았다

더욱 고무적인 부분은 하이디퓨즈 병용군이 약물의 투여 용량을 25%가량 감소시켰을 때도 고농도 제형 단독군과 동등한 수준의 생체이용률과 최고 혈중 농도를 나타냈다는 점이다. 이는 향후 임상 단계에서 투여 용량을 줄여 ADC 고유의 페이로드 독성으로 인한 부작용을 획기적으로 경감할 수 있는 실증적 근거로 작용할 전망이다.

휴온스랩은 약물 안정성을 장기간 유지하기 위해 25도 상온에서 점도를 주입이 수월한 3.1~4.3mPa/s 범위로 안정적으로 제어하는 데도 성공했다. 단백질 응집을 방지하기 위해 계면활성제인 폴리소르베이트 80과 안정화제 소르비톨, 산화 방지 및 소수성 결합 제어를 위한 점도 감소제 메티오닌을 정교하게 조합한 결과다.

완충액 스크리닝 시험에서는 석신산염과 나트륨인산염 완충액이 고농도 ADC의 투명성과 효소 활성을 지키는 최적의 조건으로 도출됐다. 특히 석신산염 완충액은 가혹 시험에서 타겟 pH 변화를 0.2 이내로 억제하는 동시에 하이디퓨즈의 효소 역가를 90% 이상 유지해 구조적 완전성을 더욱 향상시켰다.

인플릭시맙 SC 제형 기술도 확보 … 핵심 효소 ‘하이디자임’ 상업화 눈앞

앞서 휴온스랩은 자사의 독자적인 하이디퓨즈 플랫폼을 적용해 인플릭시맙 성분의 피하주사 제형 기술도 선제적으로 확보한 바 있다. 인플릭시맙은 전 세계 자가면역질환 치료제 시장에서 널리 쓰이는 대형 항체 약물로, 현재 글로벌 피하주사 시장은 셀트리온의 ‘램시마SC’가 독점하고 있다.

휴온스랩은 고농도 항체 제형의 고질적 문제인 고점도 현상을 석신산염 완충액으로 극복하고 점도를 5.3~5.6mPa/s 수준으로 낮게 제어했다. 여기에 하이디퓨즈 기술을 접목해 랫드 모델에서 약물 확산 효력을 30% 이상 증가시켰으며, 생체이용률인 AUC 역시 인플릭시맙 단독 투여 대비 20% 이상 향상되는 약동학적 결과를 증명했다.

이러한 인플릭시맙 SC 제형 기술은 약물의 체내 흡수율을 고도화해 1회 투여 용량을 줄이거나 투여 주기를 획기적으로 늘릴 수 있는 가능성을 열었다는 평가를 받는다.

휴온스랩 하이디퓨즈의 활성 물질이자 단독 완제의약품인 ‘하이디자임(HLB3-002)’은 상업화 고지를 눈앞에 두고 있다.

하이디자임은 앞서 총 243명의 건강한 성인을 대상으로 진행한 국내 임상 1상 시험에서 중대한 약물이상반응 없이 우수한 안전성과 효력을 입증한 바 있다. 휴온스랩은 이러한 임상 결과를 토대로 지난해 12월 식품의약품안전처에 품목허가(BLA)를 신청한 상태로, 이르면 올해 하반기 최종 허가 획득과 독자 제품 출시가 가능할 것으로 점쳐진다.

알테오젠·할로자임 독과점 속 다크호스 부상 … 글로벌 빅파마 파트너십 ‘가속’

현재 피하주사 전환 기술 시장은 미국의 할로자임과 국내의 알테오젠이 과점하고 있는 형태다. 할로자임이 GSK와 최초로 ADC 피하주사 계약을 맺고, 알테오젠 역시 다이이찌산쿄와 ‘엔허투 SC’ 임상에 돌입하는 등 시장의 주도권 싸움은 갈수록 격화하고 있다.

이런 가운데 독보적인 고순도 정제법과 검증된 천연형 서열의 안전성, 그리고 특허화된 제형 안정성 데이터까지 확보한 휴온스랩의 하이디퓨즈 플랫폼은 다국적 제약사들의 공급망 다변화 요구에 부합하는 강력한 대체재로 평가받고 있다.

이미 휴온스그룹은 글로벌 대형 제약사와 하이디퓨즈 기술을 기반으로 한 ADC 피하주사제 공동 개발을 긴밀하게 논의 중인 것으로 알려졌다. 여기에 R&D 동력 극대화를 위해 휴온스가 휴온스랩을 전격 흡수하는 수직 계열화 합병 절차도 추진 중이어서, 글로벌 빅파마와의 대규모 파트너십 논의에도 한층 가속도가 붙을 전망이다.

든든한 자금 실탄과 독자적 원천 기술을 모두 장착한 휴온스가 알테오젠과 할로자임이 양분해 온 글로벌 제형 변경 시장의 판도를 뒤흔들 새로운 다크호스로 부상할 수 있을지 업계의 관심이 쏠린다.