수많은 물질이 신약 후보라는 이름으로 연구실에서 출발하지만 환자에게 도달하는 것은 극소수다. 미국 식품의약국(FDA)이 제시한 일반적인 신약개발 모형에 따르면 하나의 신약이 탄생하기까지 탐색단계에서 약 5000~1만 개의 물질이 검토된다. 이 과정에는 통상 10~14년이 걸리며, 최종적으로 FDA의 허가를 받는 것은 하나뿐이다. 최초 탐색물질을 기준으로 보면 허가까지 살아남는 비율은 약 0.01~0.02%에 불과하다.

신약개발의 좁은 문은 임상시험 이전부터 시작된다. 전통적으로 널리 인용되는 개발 모형에서는 5000~1만 개의 탐색물질 가운데 약 250개가 전임상시험 대상으로 좁혀지고, 이 중 5개 정도만 사람을 대상으로 한 임상시험에 진입한다. 최초 탐색물질 가운데 전임상 단계까지 남는 비율은 약 2.5~5%, 임상시험에 들어가는 비율은 약 0.05~0.1%인 셈이다. 이러한 수치는 신약의 종류와 질환, 집계 기준에 따라 달라질 수 있지만 후보물질 대부분이 사람에게 투여되기도 전에 사라진다는 사실을 보여준다.

임상시험에 진입했다고 생존이 보장되는 것도 아니다. 미국바이오기술혁신기구(BIO)와 인포마 파마 인텔리전스, QLS 어드바이저스가 2011~2020년 세계 임상개발 프로그램을 분석한 결과, 임상 1상에 진입한 후보물질이 최종 허가에 이를 확률은 7.9%였다. 1상 후보의 52.0%가 2상에 진입했고, 2상에서 3상으로 넘어간 비율은 28.9%에 그쳤다. 3상에서 허가신청까지 도달한 비율은 57.8%, 허가신청 뒤 승인받은 비율은 90.6%였다. 효능을 본격적으로 검증하는 임상 2상이 가장 큰 탈락 구간이었다.

후보물질이 사라지는 이유는 하나가 아니다. 임상시험에 들어가기 전에는 표적 검증 실패와 독성, 약동학, 제조·품질, 사업성이 생사를 가른다. 사람에게 투여한 뒤에는 예상하지 못한 이상반응과 효능 부족, 환자 선별과 바이오마커의 오류, 임상 설계와 통계 해석의 한계가 드러난다. 임상시험을 성공적으로 마치고도 규제기관이 자료의 신뢰성과 제조공정, 유익성·위험성 균형을 인정하지 않으면 허가 문턱을 넘지 못한다.

어렵게 허가받은 신약도 마지막까지 살아남는 것은 아니다. 시판 후 안전성 문제가 확인되거나 확증시험에서 임상적 유익성을 입증하지 못하면 허가나 일부 적응증이 철회된다. 더 우수한 경쟁약의 등장과 보험급여 제외, 제조·공급 중단, 낮은 상업성 때문에 시장에서 조용히 퇴장하기도 한다.

신약의 탄생은 대대적으로 알려지지만 후보물질의 죽음은 대부분 기록되지 않는다. 개발이 중단됐다는 사실만 공개될 뿐, 어떤 과학적·임상적·규제적 판단이 내려졌는지 확인하기 어려운 경우가 많다. 그러나 실패 원인을 제대로 남기지 않으면 다른 연구자와 기업이 같은 표적, 같은 독성, 같은 임상 설계에 다시 시간과 비용을 지불하게 된다.

헬스코리아뉴스는 4부작 기획 ‘신약은 어떻게 사라지나’를 통해 왜 어떤 후보는 살아남고, 어떤 후보는 사라지는가를 들여다보았다. 그 답을 찾는 일은 더 안전하고 더 효과적인 신약이 환자에게 도달할 가능성을 높이는 과정이기도 하다. <편집자 주>

[헬스코리아뉴스 / 임도이] 임상시험에서 긍정적인 결과를 확보했다고 신약이 곧바로 허가되는 것은 아니다. 규제기관은 회사가 발표한 핵심 수치만 보는 것이 아니라 연구가 사전에 정한 계획대로 수행됐는지, 대조군과 평가방법이 적절했는지, 누락자료와 분석 변경이 결론을 왜곡하지 않았는지를 다시 검토한다.

허가심사는 임상시험 결과를 반복해서 확인하는 절차가 아니다. 제출된 자료가 특정 환자군에서 후보물질의 유익성이 위험보다 크다는 결론을 뒷받침하는지, 실제 판매할 제품의 제조공정과 품질이 임상시험에 사용된 제품과 일관되는지를 독립적으로 판단하는 과정이다.

같은 자료를 다르게 보는 회사와 FDA

리플리뮨은 항-PD-1 치료에 실패한 진행성 흑색종 환자를 대상으로 종양용해바이러스 ‘부솔리모진 오데르파르벡(vusolimogene oderparepvec·RP1)’과 옵디보 병용요법을 개발했다. 회사는 단일군 임상에서 객관적반응률 33.6%, 반응지속기간 중앙값 24.8개월을 제시하며 치료 선택지가 제한된 환자에게 의미 있는 효과가 있다고 주장했다.

FDA 심사관은 무작위 대조군이 없는 연구에서 나타난 종양 축소가 RP1의 효과인지 병용한 옵디보의 효과인지 명확히 구분하기 어렵다고 판단했다. 반응평가 기준과 일부 분석방법이 치료 효과를 실제보다 긍정적으로 보이게 했을 가능성도 제기했다.

FDA 세포·조직·유전자치료제 자문위원회는 2026년 7월 30일 RP1 임상자료가 평가 가능하고 임상적으로 의미 있는지를 묻는 표결에서 찬성 10표, 반대 3표를 냈다. 일부 위원은 자료의 불확실성을 인정하면서도 기존 치료에 실패한 환자에게서 나타난 지속적인 반응과 제한된 치료 선택지에 무게를 뒀다. 자문위원회의 권고는 구속력이 없으며 최종 허가 여부는 FDA가 결정한다.

이 사례는 임상자료에 불확실성이 남아 있더라도 질환의 중증도와 미충족 의료수요가 규제 판단에 반영될 수 있음을 보여준다. 동시에 환자의 절박한 필요가 대조군 부재와 분석 신뢰성 문제를 자동으로 해소하는 것은 아니라는 점도 드러낸다.

분석방법을 바꾸면 결과도 달라진다

카프리코 테라퓨틱스의 세포치료제 데라미오셀(deramiocel)은 뒤센근이영양증 환자에게 발생하는 심근병증 치료제로 FDA 허가심사를 받았다. 회사는 임상시험에서 상지기능 저하를 늦추고 심장 구조와 기능에도 긍정적인 영향을 미쳤다고 주장했다.

FDA는 주요 평가변수와 분석방법이 연구 과정에서 변경됐고, 변경된 방식과 결측자료 처리방법에 따라 통계적 결론이 달라질 수 있다고 지적했다. 환자 제외 기준과 심장기능 분석의 안정성에도 의문을 제기했다.

FDA 세포·조직·유전자치료제 자문위원회는 2026년 7월 29일 데라미오셀의 유효성을 뒷받침할 상당한 근거가 확보됐는지를 묻는 표결에서 찬성 3표, 반대 9표를 냈다. 위원들은 결과가 분석 가정과 누락자료 처리방법에 따라 달라지는 등 근거가 취약하다고 평가했다.

임상시험의 평가변수와 통계분석계획은 원칙적으로 결과를 확인하기 전에 정해야 한다. 결과를 본 뒤 유리한 분석방법을 선택하면 우연한 차이를 치료 효과로 오인할 가능성이 커진다. 사전에 정하지 않은 분석은 새로운 가설을 만드는 탐색적 근거로 활용할 수 있지만, 허가를 뒷받침하는 확증적 근거로 인정받기는 어렵다.

임상자료만큼 중요한 제조 품질

세포·유전자치료제와 항체의약품은 제조공정이 제품의 특성을 결정한다. 생산시설이나 세포주, 배양·정제공정, 원료와 시험방법이 달라지면 제품의 효능과 안전성도 달라질 수 있다.

회사가 임상시험에 사용한 제품과 실제 판매할 제품을 다른 공정이나 제조소에서 생산한다면 두 제품이 동등하다는 비교가능성 자료를 제출해야 한다. 제조 편차를 충분히 통제하지 못하거나 품질시험의 정확성과 재현성이 확보되지 않으면 임상자료가 긍정적이어도 허가가 지연되거나 거절될 수 있다.

규제기관이 제조소 실사에서 데이터 무결성과 무균관리, 오염방지 체계의 문제를 확인한 경우에도 보완요구가 내려진다. 허가심사에서 품질은 효능과 안전성에 딸린 부속항목이 아니라 독립적으로 충족해야 하는 세 번째 축이다.

세 차례 보완요구 뒤 살아난 리테나바

허가 거절이 개발의 영구적인 끝을 의미하는 것은 아니다. 아웃룩 테라퓨틱스의 안과용 베바시주맙 제제 ‘리테나바(Lytenava, 베바시주맙-비크그·bevacizumab-vikg)’는 신생혈관성 연령관련황반변성, 이른바 습성 황반변성 치료제로 개발됐다.

FDA는 2023년 8월 첫 심사에서 제조·품질관리 문제와 제조소 실사 지적사항, 유효성을 뒷받침할 충분한 근거가 부족하다는 이유로 보완요구서를 발부했다. 회사는 FDA와 협의를 거쳐 라니비주맙과 비교하는 추가 임상시험 ‘NORSE EIGHT’를 수행하고 제조 관련 사항을 보완해 재신청했다.

그러나 FDA는 2025년 8월 두 번째 보완요구를 내렸다. 회사가 이에 대응해 다시 자료를 제출했지만, 같은 해 12월 FDA는 추가된 기전·자연경과 자료만으로는 기존 결론을 바꾸기 어렵고 유효성을 확증할 근거가 더 필요하다며 세 번째 보완요구서를 발부했다.

아웃룩 테라퓨틱스는 FDA의 공식 분쟁해결 절차를 통해 이의를 제기했다. FDA 신약국은 2026년 5월 회사의 이의를 받아들여 리테나바의 유효성을 뒷받침할 상당한 근거가 확보됐으며 추가 임상시험은 필요하지 않다고 판단했다. 회사는 6월 허가신청서를 다시 제출했고, FDA는 7월 24일 리테나바를 습성 황반변성 치료제로 승인했다. 리테나바는 미국에서 허가받은 최초의 안과용 베바시주맙 제제가 됐다.

리테나바의 사례는 보완요구서가 개발의 사망선고가 아니라 현재 제출된 자료만으로는 허가할 수 없다는 통보임을 보여준다. 규제기관이 지적한 문제가 추가 임상시험과 제조 개선, 자료 재분석으로 해결 가능하다면 후보물질은 다시 허가심사에 도전할 수 있다. 심사부서의 판단에 과학적·절차적 이견이 있다면 공식 이의제기 절차를 통해 판단이 뒤집힐 가능성도 있다.

허가심사는 임상 성공의 재해석

FDA의 보완요구서(CRL)는 신청을 영구적으로 거부한다는 뜻이 아니다. FDA가 현재 제출된 자료와 제조 상태로는 허가할 수 없으며 어떤 문제가 해결돼야 하는지를 회사에 통보하는 문서다. 기업은 추가 분석과 제조 보완, 새로운 임상시험을 거쳐 다시 신청할 수 있다.

유럽에서는 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)가 품목허가에 대한 긍정 또는 부정 의견을 내고 유럽연합 집행위원회가 최종 결정을 내린다. 기업은 부정 의견이 예상되거나 심사 과정에서 추가 자료가 필요하다고 판단하면 신청을 철회하거나 재심을 요청할 수 있다.

허가 문턱에서 좌절되는 신약은 임상시험에서 아무런 효과가 없었던 후보물질만이 아니다. 일부 환자에게 효과가 나타났더라도 그 효과가 후보물질에서 비롯됐다는 점을 명확히 입증하지 못하거나, 분석방법과 제조·품질 자료를 신뢰하기 어렵다면 허가되지 않는다.

임상시험의 성공은 회사가 세운 가설을 자료가 지지했다는 의미다. 허가는 그 결과가 실제 환자에게 적용할 만큼 견고하고 재현 가능하며, 같은 품질의 제품을 지속적으로 공급할 수 있는지를 독립적으로 검증하는 판단이다. 두 기준 사이의 간극을 메우지 못한 신약은 성공 직전의 문턱에서 멈춘다.