[헬스코리아뉴스 / 이순호] HK이노엔이 차세대 이상지질혈증 치료제로 꼽히는 ‘경구용 저분자 PCSK9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 억제제’ 개발을 추진 중인 것으로 확인됐다. 기존 주사제 중심의 PCSK9 표적 시장에서 복약 편의성을 극대화한 저분자 경구제를 확보해 이상지질혈증 및 심혈관질환 치료제 시장의 새로운 게임체인저로 도약하겠다는 전략으로 해석된다.

18일 본지 취재에 따르면, HK이노엔은 신약 개발 벤처기업 스파크바이오파마와 공동으로 개발 중인 ‘아미노 피리딘 유도체’ 계열 후보물질을 도출하고 이에 대한 독점적 권리를 확보하기 위해 특허 등록 절차를 진행하고 있다.

이번 출원 기술은 특정 화학식 구조를 지닌 아미노 피리딘 유도체와 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 해당 물질은 이상지질혈증 및 죽상동맥경화증, 급성 관상동맥 증후군 등 다양한 죽상경화성 심혈관질환의 예방 및 치료를 목적으로 설계됐다.

PCSK9은 간세포 표면에서 저밀도 지질단백질(LDL) 수용체와 결합해 수용체의 분해를 촉진하는 단백질이다. 이 수용체가 파괴되면 혈중 ‘나쁜 콜레스테롤’인 LDL-C가 간으로 흡수·배출되지 못하고 혈액 내에 쌓이면서 고콜레스테롤혈증과 심혈관질환을 유발하게 된다.

따라서 PCSK9을 차단하면 간세포 표면의 LDL 수용체 재활용이 늘어나 혈중 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮출 수 있다.

고분자 바이오 주사제 독점 구도에 ‘저분자 경구제’로 승부수

현재 PCSK9 억제제 시장은 사노피·리제네론의 ‘프랄런트(알리로쿠맙)’, 암젠의 ‘레파타(에볼로쿠맙)’ 등 단일클론항체 치료제와 노바티스의 siRNA 치료제 ‘렉비오(인클리시란)’ 등이 주도하고 있다.

그러나 이들 제품은 모두 고분자 바이오의약품으로, 강력한 LDL-C 강하 효능에도 불구하고 주사제라는 제형적 한계를 지닌다.

평생에 걸쳐 만성적으로 수치를 조절해야 하는 이상지질혈증 환자 특성상 PCSK9 억제제의 잦은 주사 투여는 복약 순응도를 떨어뜨리는 주요 원인으로 지적됐다. 고분자 생물의약품 특유의 높은 제조 원가로 인해 약가가 비싸서 환자와 건강보험 재정에도 상당한 경제적 부담을 안겨 왔다.

HK이노엔은 이러한 미충족 의료 수요(Unmet Needs)를 겨냥해 저분자 화합물 기반의 ‘먹는(경구용)’ PCSK9 억제제 개발이라는 차별화된 승부수를 던졌다.

HK이노엔이 도출한 신규 화합물들은 기존 저분자 특허 물질과 비교해서도 최고혈중농도(Cmax)와 생체이용률(AUC) 등 약동학적(PK) 지표가 대폭 개선돼 경구 복용에 최적화된 물성을 확보했다.

PCSK9 결합력 평가(TR-FRET)에서 다수 화합물이 나노 몰(nM) 단위 이하의 극히 낮은 저해 상수를 기록하며 매우 강력한 결합 친화도를 나타냈으며, 인간 간세포(HepG2)를 이용한 세포 활성 평가에서도 기존 PCSK9에 의해 억제됐던 LDL-C 흡수능을 대조군 대비 최대 수 배 이상 끌어올리며 탁월한 기능 회복 효능을 입증했다.

복약 순응도·원가 경쟁력 정조준 … 순환기 핵심 파이프라인 고도화

HK이노엔의 이번 PCSK9 억제제 개발은 회사의 핵심 포트폴리오인 순환기·대사 질환 분야의 파이프라인 고도화 전략과 직결된다.

이상지질혈증의 1차 표준 치료제로는 오랫동안 스타틴(Statin) 계열 약물이 사용돼 왔으나, 고용량 투여 시 발생하는 근육 독성이나 당뇨병 유발 위험, 약물 불내성 환자의 콜레스테롤 미조절 문제 등 한계가 있었다.

특히 스타틴 투여 시 보상 기전으로 체내 PCSK9 농도가 상승한다는 사실이 밝혀지면서, 스타틴과의 병용 투여 또는 불응 환자를 위한 단독요법으로서 경구용 PCSK9 억제제의 가치는 날이 갈수록 치솟고 있다.

경구용 저분자 PCSK9 억제제는 미국 머크(MSD)의 ‘MK-0616’ 등 소수 빅파마만이 개발의 최종 관문에 도전하고 있을 정도로 진입 장벽이 높은 고난도 분야다.

이러한 가운데 HK이노엔이 독자적인 저분자 화합물 후보군을 구축하고 특허 방어벽을 마련한 것은, 향후 기술수출(L/O) 등을 통한 글로벌 신약 도약 가능성을 한층 높이는 계기가 될 것으로 관측된다.

경구제는 항체나 핵산 치료제 대비 대량 생산이 쉽고 유통과 보관이 편리해 생산 단가를 획기적으로 낮출 수 있어, HK이노엔이 경구용 저분자 PCSK9 억제제 개발에 성공하면 빠르게 시장 점유율을 확대할 수 있을 것으로 기대된다.

대한민국 30호 국산 신약 위식도역류질환 치료제 ‘케이캡(테고프라잔)’을 블록버스터로 성장시키며 합성신약 개발 및 상업화 역량을 입증한 HK이노엔이 이번 경구용 PCSK9 억제제를 통해 순환기 대사 질환 시장에서 또 한 번의 대형 신약 신화를 써 내려갈 수 있을지 귀추가 주목된다.