[헬스코리아뉴스 / 임도이] 암 치료 영역을 넘어 자가면역질환과 신경질환으로 빠르게 확장하던 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 치료제 개발에 안전성 문제가 불거졌다.

노바티스(Novartis)가 자가면역·신경질환 치료제로 개발 중인 CAR-T 후보물질 ‘랩캡타진 오토류셀’(rapcabtagene autoleucel, rap-cel·YTB323)의 임상시험 8건을 일시 중단했다. 임상시험에 참여한 환자 3명에서 중증 면역반응이 발생한 뒤 모두 사망한 데 따른 것이다.

1일(현지시간) 노바티스와 외신 등에 따르면, 회사는 랩캡타진 오토류셀을 평가하는 면역질환 및 신경질환 임상시험에서 환자 선별과 무작위 배정, 치료제 투여를 일시 중단했다.

중단된 시험은 2상 4건과 1/2상 4건 등 모두 8건이다.

2상 시험은 전신홍반루푸스(SLE) 및 루푸스신염 전신경화증 ANCA(항호중구세포질항체) 연관 혈관염 중증 불응성 특발성 염증성 근육병증 환자를 대상으로 진행되고 있었다.

1/2상 시험은 류마티스관절염 및 쇼그렌병 전신 중증근무력증 재발성 다발성경화증 비활동성 진행성 다발성경화증 환자를 대상으로 랩캡타진 오토류셀의 안전성과 세포동태, 유효성 등을 평가하는 연구다.

노바티스가 중단한 것은 자가면역·신경질환 분야 임상으로, 암 환자를 대상으로 진행 중인 랩캡타진 오토류셀 임상시험은 영향을 받지 않는다.

환자 3명서 ‘IEC-HS’ 발생 후 사망

임상 중단을 촉발한 이상반응은 ‘면역효과세포 관련 혈구탐식증후군(immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome, IEC-HS)’이다.

IEC-HS는 CAR-T 등 면역세포 치료 후 면역계가 과도하게 활성화되면서 발생할 수 있는 심각한 전신 염증성 합병증이다. 고열과 혈구 감소, 간 기능 이상, 응고 장애 등이 나타날 수 있으며 심하면 다발성 장기 손상으로 이어질 수 있다.

노바티스는 랩캡타진 오토류셀 프로그램에서 중대한 IEC-HS 3건이 발생했으며, 해당 환자들이 이후 합병증으로 모두 사망했다고 밝혔다.

회사는 독립 데이터모니터링위원회 및 시험운영위원회와 함께 안전성 사건을 종합적으로 검토하고 있다. 투여 후 이상반응을 보다 일찍 발견하고 치료할 수 있도록 모니터링과 관리 방법을 강화하는 방안도 검토 중이다.

관련 내용은 각국 규제당국과도 공유하고 있다.

다만 현재까지 공개된 자료에서는 미국 식품의약국(FDA)이 랩캡타진 오토류셀 임상에 공식적인 임상보류(clinical hold) 명령을 내렸다는 사실은 확인되지 않았다. 노바티스가 안전성 검토를 위해 시험을 일시 중단한 상태다.

사망 환자들에게 투여된 랩캡타진 오토류셀의 용량과 투여 후 IEC-HS가 발생하기까지 걸린 시간 등 구체적인 임상 정보도 아직 공개되지 않았다.

BMS도 CAR-T 임상 자발적 중단

비슷한 시기에 브리스톨마이어스스큅(Bristol Myers Squibb, BMS)도 자가면역질환을 대상으로 개발 중인 CD19 표적 CAR-T 치료제 ‘졸라캡타진 오토류셀’(zolacabtagene autoleucel, zola-cel·BMS-986353, 이하 졸라셀)의 임상시험 등록을 자발적으로 일시 중단했다.

BMS는 임상시험을 정기적으로 점검하는 과정에서 일시적이고 회복 가능한 염증성 이상반응이 관찰됨에 따라 예방적 조치로 개발 프로그램의 임상 데이터를 재검토하기로 했다고 밝혔다.

노바티스 사례와 달리 졸라셀 프로그램에서는 사망 사례가 보고되지 않았다. BMS가 이번에 관찰한 염증성 이상반응의 구체적인 유형 역시 공개되지 않아 노바티스에서 발생한 IEC-HS와 같은 독성이라고 단정하기는 어렵다. 다만 지난 2월 공개된 졸라셀 1상 통합 안전성 분석에서는 IEC-HS 1건이 보고된 바 있다.

랩캡타진 오토류셀과 졸라캡타진 오토류셀은 모두 환자 자신의 T세포를 이용해 만드는 자가 CD19 표적 CAR-T 치료제다.

CAR-T는 혈액암에서 높은 치료효과를 보이면서 최근에는 병적인 B세포를 제거해 면역체계를 다시 구성하는 방식으로 전신홍반루푸스와 전신경화증, 중증근무력증, 다발성경화증 등 난치성 자가면역·신경질환으로 개발 영역이 빠르게 확대되고 있다.

글로벌 CAR-T 개발을 주도하는 노바티스와 BMS가 비슷한 시기에 자가면역질환 임상을 중단하면서 CAR-T 치료제의 적용 영역 확대 과정에서 안전성 관리 이슈가 새로운 변수로 떠오르게 됐다.